Gemcitabinhydroklorid med eller utan WEE1-hämmare MK-1775 vid behandling av patienter med återkommande äggstockscancer, primär peritonealcancer eller äggledarcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat epitelialt ovarie-, primärt peritonealt och äggledarekarcinom; alla histologiska subtyper av epitelial äggstockscancer är berättigade, men endast patienter med höggradig serös äggstockscancer kommer att beaktas för den statistiska analysen; icke-höggradiga serösa cancerformer kommer att tillåtas i en explorativ kohort
• Patienter måste vara platinaresistenta (platinafritt intervall < 6 månader) eller ha platinarefraktär sjukdom enligt kriterierna för Gynecologic Cancer Intergroup Committee (GCIC); sjukdomsprogression måste vara röntgenologisk eller klinisk; biomarkörprogression med CA125 efter en platinabaserad regim skulle inte vara tillräckligt bevis på sjukdomsprogression; patienterna måste ha haft radiologisk progression till den kuren
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som > 10 mm med datortomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Det finns ingen begränsning i antalet tidigare behandlingslinjer
• Patienter måste ha genomfört någon tidigare kemoterapi, strålbehandling eller större operation minst 4 veckor innan de får studiebehandling; pågående toxicitet relaterade till behandling måste vara =< grad 1 och patienter med grad 2 alopeci eller perifer neuropati kan också inkluderas; palliativ strålning till < 10 % av benmärgen är tillåten om den avslutas inom en vecka efter påbörjad studiebehandling så länge som toxiciteterna sekundära till palliativ strålbehandling är begränsade till grad 1; de lesioner som har fått strålbehandling omedelbart tidigare kommer att uteslutas som målskador; tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som riktade lesioner, så länge det finns bevis för radiologisk progression
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL

• Hemoglobin >= 90 g/L

  • Blodtransfusioner är tillåtna när som helst under screening-, behandlings- eller uppföljningsperioden, enligt centrets rekommendationer
• Protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns; såvida det inte beror på Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns (5 x om levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 × institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över 1,5 x institutionell normalgräns

• Patienter måste kunna tolerera oral medicinering och inte ha tecken på aktiv tarmobstruktion

  • Obs: patienter kan ha en historia av tarmobstruktion, förutsatt att patienten inte har symtom på tarmobstruktion vid tidpunkten för inskrivningen och tarmobstruktionen inte förväntas återkomma under deltagandet i studien
• Patienter måste ha sjukdomar som kan biopsi och måste vara villiga att genomgå en parad biopsi för korrelativa analyser (den första biopsi inom 28 dagar före behandlingsstart och den andra biopsi under behandling)

• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

  • Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala; postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd; Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare fått gemcitabin för behandling av återkommande sjukdom
• Patienter som får andra undersökningsmedel

• Patienter med kliniskt eller radiologiskt instabila hjärnmetastaser exkluderas från denna kliniska prövning

  • Notera: patienter med stabila hjärnmetastaser efter behandling, i minst 3 månader innan de registrerades för denna studie, kunde delta i studien; patienter ska vara lediga eller på en stabil dos av steroider
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD 1775 (MK-1775) eller gemcitabin
• Patienter som tar följande receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter (dvs. grapefruktjuice) är inte berättigade: känslig cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrat, CYP3A4 substrat med ett smalt terapeutiskt index, måttliga till potenta hämmare/inducerare av CYP3A4; patienter skulle vara berättigade om läkemedlen kan avbrytas två veckor före dag 1 av doseringen och hållas inne under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studiemedicinering
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, hjärtinfarkt inom 6 månader, kongestiv hjärtsvikt, symptomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, aktiv kardiomyopati, instabil ventrikulär arytmi, okontrollerad hypertoni, okontrollerade psykotiska störningar, allvarliga infektioner, aktiv peptisk sjukdom , aktiv leversjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom med tidigare stroke, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav