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分析血液中的肿瘤组织和循环遗传物质，以进一步了解依维莫司联合依西美坦的有效性

2019年10月11日 更新者：H.M.W. Verheul、Amsterdam UMC, location VUmc

肿瘤组织和循环 DNA 中的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路分析，以进一步了解依维莫司与依西美坦联用时的疗效：依维莫司和依西美坦用于激素受体阳性绝经后患者标准治疗的附加研究方案使用阿那曲唑或来曲唑后进展的晚期转移性乳腺癌

本研究的目的是确定是否可以找到生物标志物以更深入地了解肿瘤特征，从而预测哪些患者将有很高的机会获得长期无进展生存期。 已接受阿那曲唑或来曲唑治疗的晚期转移性乳腺癌绝经后患者将有资格参加本研究。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

研究理由：

与依西美坦单一疗法相比，依维莫司联合依西美坦可改善既往接受过非甾体芳香酶抑制剂治疗的激素受体阳性乳腺癌患者的无进展生存期。 自 2013 年 1 月 1 日起，依维莫司可报销此类患者。 对于许多患者来说，这意味着一种有趣的治疗可能性已经成为可能。 然而，一些患者无法从依维莫司和依西美坦中获益，而另一些患者则不得不应对需要调整剂量甚至停止治疗的副作用。

在这项研究提案中，研究人员计划更深入地了解肿瘤特征，以预测哪些患者将有很高的机会获得长期无进展生存期。

学习目标：

  1. 拟比较依维莫司和依西美坦联合治疗的转移性肿瘤表达磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路激活标志物的患者与转移性肿瘤不表达 PI3K 通路激活的患者的无进展生存期。
  2. 建议对接受依维莫司和依西美坦治疗的患者的原发性肿瘤组织中 PI3K 通路的激活成员进行免疫组织化学，并将发现与治疗结果进行比较，更具体地说，与其他研究的结果进行比较。
  3. 建议将肿瘤活检中蛋白质组学的蛋白质表达/磷酸化与癌症突变、PI3K 通路激活和依西美坦和依维莫司组合的无进展生存相关联。
  4. 建议确定适合依维莫司和依西美坦治疗的晚期乳腺癌患者外周血中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶、催化亚基 α (PIK3CA) 和蛋白激酶 B (AKT) 突变的发生率，以及探讨此类突变的存在是否与这些患者的治疗结果相关。

研究人群：

患有激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，其疾病对非甾体芳香酶抑制剂 (NSAIs) 难以治疗，并且在最近的乳腺癌治疗中有复发或进展的记录。

患者和中心数量：

  • 175 例患者用于血液样本和存档的肿瘤组织，50 例用于新鲜肿瘤活检，另外 30 例用于疾病进展时的新鲜肿瘤活检
  • 荷兰的 30 家医院。

治疗阶段：

患者将接受 10 mg 每日剂量的依维莫司（2 x 5 mg 或 1 x 10 mg 片剂）与依西美坦（25 mg 每日片剂）的组合治疗。

允许根据安全发现调整剂量（减少、中断）。

治疗将持续到以下条件之一适用且以先到者为准：肿瘤进展、根据研究者判断的不可接受的毒性、患者的意愿、死亡、因任何其他原因停止研究。 进展后的进一步治疗将由研究者决定。

医生将根据患者档案中的良好临床实践 (GCP) 收集有关人口统计学、既往治疗、依维莫司和依西美坦疗效以及该组合的毒性作用的数据。

统计考虑：

由于大多数研究涉及新技术的使用，因此该研究将主要在设计上进行探索。 对于血液样本分析和存档肿瘤组织的分析，至少需要 175 名患者。 对于 50 名患者的肿瘤组织活检，预计可以深入了解具有临床获益的患者与患有早期进展性疾病的患者之间的差异；当疾病进展时，将从这些患者中的 30 名中收集肿瘤活检。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

175

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
      • Almere、荷兰
        • Flevoziekenhuis
      • Amsterdam、荷兰
        • The Netherlands Cancer Institute
      • Amsterdam、荷兰
        • BovenIJ ziekenhuis
      • Apeldoorn、荷兰
        • Gelre
      • Arnhem、荷兰
        • Rijnstate Ziekenhuis
      • Breda、荷兰
        • Amphia Ziekenhuis
      • Delft、荷兰
        • Reinier de Graaf Groep
      • Den Haag、荷兰
        • MC Haaglanden
      • Den Haag、荷兰
        • Haga
      • Den Helder、荷兰
        • GEMINI
      • Deventer、荷兰
        • Deventer Ziekenhuis
      • Eindhoven、荷兰
        • Maxima Medisch Centrum
      • Gouda、荷兰
        • Groene Hart Ziekenhuis
      • Hilversum、荷兰
        • Tergooi Ziekenhuizen
      • Hoofddorp、荷兰
        • Spaarne Ziekenuis
      • Leeuwarden、荷兰
        • MC Leeuwarden
      • Leiden、荷兰
        • LUMC
      • Nijmegen、荷兰
        • Canisius Ziekenhuis
      • Roosendaal And Bergen Op Zoom、荷兰
        • Bravis
      • Rotterdam、荷兰
        • Erasmus University Medical Center
      • Rotterdam、荷兰
        • Ikazia
      • Schiedam、荷兰
        • Vlietland
      • Sittard、荷兰
        • Orbis MC
      • Tilburg、荷兰
        • Elisabeth - Tweesteden
      • Utrecht、荷兰
        • UMC Utrecht
      • Venray、荷兰
        • VieCuri
      • Zwolle、荷兰
        • Isala
    • Noord-Holland
      • Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1007 MB
        • VU University Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准：

  1. 患有转移性或局部晚期乳腺癌且无法通过手术或放疗进行根治性治疗的成年女性（≥ 18 岁）。
  2. 雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌的组织学或细胞学确认

  3. 绝经后妇女。 绝经后状态定义为：

    • 年龄 ≥ 55 岁且闭经一年或更长时间
    • 年龄 < 55 岁且闭经一年或更长时间，雌二醇测定 < 40 pg/ml
    • 双侧卵巢切除手术绝经

  4. NSAI 难治性疾病，定义为：

    • A。来曲唑或阿那曲唑辅助治疗结束时或结束后 12 个月内复发，或 b. 晚期乳腺癌（局部晚期或转移性）来曲唑或阿那曲唑治疗结束后一个月内或一个月内出现进展
    • 注意：来曲唑或阿那曲唑不一定是入组前的最后一次治疗。 其他先前的抗癌治疗，例如 允许使用他莫昔芬、氟维司群。 患者必须已从入组前与先前治疗相关的任何不良事件（脱发除外）恢复到 1 级或更好。
    • 入组前最后一次全身治疗复发或进展的放射学或临床证据。
    • 注意：入组前最后一次全身治疗没有限制。

  5. 足够的骨髓和凝血功能如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L
    • 血小板≥100×109/L
    • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 5.6 mmol/L
    • INR（国际标准化比值）≤2.0

  6. 足够的肝功能如下所示：

    • 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 ULN（正常上限）（如果存在肝转移，则≤ 5）
    • 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN（对于已知患有吉尔伯特综合征的患者，≤ 3 × ULN）

  7. 足够的肾功能如下所示：

    - 血清肌酐≤ 1.5 × ULN

  8. 空腹血清胆固醇 ≤ 7.75 mmol/L 和空腹甘油三酯 ≤ 2.5 × ULN。 如果超过其中一个或两个阈值，则只有在开始他汀类药物治疗或其他降脂药物（例如贝特类药物）并且达到上述值后才能纳入患者
  9. 在任何筛选程序之前根据当地指南获得书面知情同意书。

排除标准：

  1. 通过当地实验室检测（IHC 3+ 染色或原位杂交阳性）的 HER2 过表达患者。
  2. 先前使用 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）抑制剂进行治疗。
  3. 入组前 4 周内进行放疗，但出于镇痛目的或对有骨折风险的溶解性病变进行局部放疗的情况除外，该放疗可在入组前 2 周内完成。 患者必须在入组前从放疗毒性中恢复过来。
  4. 目前正在接受激素替代疗法，除非在入组前停止。
  5. 接受伴随免疫抑制剂或慢性皮质类固醇使用的患者，在进入研究时使用，但下列情况除外：
  6. 局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的。
  7. 在治疗脑转移的情况下，允许在入组前至少两周使用稳定的低剂量皮质类固醇的患者。
  8. 双侧弥漫性淋巴管癌转移或肺转移是疾病的唯一表现（>50% 的肺受累），根据声像图和/或 CT 扫描的定义，转移证据估计超过肝脏的三分之一。
  9. 已知有 HIV 血清阳性史的患者。
  10. 活跃、出血素质或正在口服抗维生素 K 药物（低剂量华法林和乙酰水杨酸或等效药物除外，只要 INR ≤ 2.0）

  11. 任何严重和/或不受控制的医疗状况，例如：

    • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、入组前 ≤6 个月的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常
    • 未控制的糖尿病定义为空腹血糖 > 1.5 × ULN
    • 急性和慢性活动性感染性疾病（乙型和丙型肝炎阳性患者除外）以及无法控制或控制可能因本研究治疗的并发症而受到影响的非恶性内科疾病
    • 可能显着改变研究药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征）
    • 肺功能明显症状恶化。 如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容积、DLco（肺一氧化碳弥散量）、静止时室内空气中的 O2 饱和度，以排除限制性肺病、肺炎或肺浸润。
  12. 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HBC) 检测呈阳性的患者（HBV-DNA、HBsAg 和 HBcAb 检测呈阴性但 HBsAb 呈阳性且既往有乙型肝炎疫苗接种史的患者将符合资格 - 另见 1.4）
  13. 在入组前的最后 5 天内接受 CYP3A 同工酶强抑制剂或诱导剂（利福布汀、利福平、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、利托那韦、泰利霉素）治疗的患者
  14. 不遵守医疗方案的历史
  15. 不愿或不能遵守方案的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：其他
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
其他：依维莫司加依西美坦
接受标准治疗的患者的生物标志物研究
药品：依维莫司加依西美坦
依维莫司 10mg，口服，每日一次；依西美坦 25 毫克，口服，每日一次。 周期数：直到出现进展或不可接受的毒性。 将从所有患者中收集 4 个额外的血样，每个 6 毫升，如果符合条件，将进行可选的肿瘤活检。
其他名称：
  • 阿菲尼托
  • RAD001
  • CAS 号 159351-69-6
  • EV 物质代码 SUB02065MIG

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
来自原发性肿瘤组织、新肿瘤活检和血液样本的生物标志物评估
大体时间：开始治疗前直至疾病进展（疾病进展前的预期平均时间：11 个月）
生物标志物评估以更深入地了解肿瘤特征，以预测哪些患者将有很高的机会获得长期无进展生存期。 对于生物标志物评估，原发肿瘤组织、新肿瘤组织活检和血液样本将通过免疫组织化学和磷酸化蛋白质组学分析 PI3K 通路的激活成员，以及 PI3K 通路突变的发生率。 研究结果将与治疗结果和其他研究的结果进行比较。
开始治疗前直至疾病进展（疾病进展前的预期平均时间：11 个月）
无进展生存期
大体时间：从开始治疗到第一次报告进展（预期平均到进展：11 个月）
无进展生存期 (PFS) 是从治疗开始日期到定义为第一个记录的进展的事件日期的时间。 进行性疾病将通过放射学评估进行评估，或者如果在患者档案中明确说明，则通过明确的临床体征进行评估。
从开始治疗到第一次报告进展（预期平均到进展：11 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
以不良事件作为安全性和耐受性衡量标准的参与者人数
大体时间：从开始治疗到进展后 28 天（预计平均进展时间：11 个月）
与依维莫司相关的不良事件将根据不良反应通用毒性标准 (CTCAE) v4.03 进行记录。 将记录事件数量和最差成绩，以及减少剂量和停药的原因。
从开始治疗到进展后 28 天（预计平均进展时间：11 个月）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Amsterdam UMC, location VUmc

合作者

Novartis
Borstkanker Onderzoek Groep

调查人员

  • 首席研究员：Epie Boven, Prof.dr. MD、Amsterdam UMC, location VUmc

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年3月1日

初级完成 (预期的)

2021年1月1日

研究完成 (预期的)

2021年1月1日

研究注册日期

首次提交

2014年4月2日

首先提交符合 QC 标准的

2014年4月7日

首次发布 (估计)

2014年4月10日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年10月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年10月11日

最后验证

2019年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • EudraCT 2013-004120-11
  • BOOG 2013-06 (其他标识符：Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))

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