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Analyse du tissu tumoral et du matériel génétique circulant dans le sang pour mieux comprendre l'efficacité de l'évérolimus lorsqu'il est associé à l'exémestane

11 octobre 2019 mis à jour par: H.M.W. Verheul, Amsterdam UMC, location VUmc

Analyse de la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) dans le tissu tumoral et l'ADN circulant pour mieux comprendre l'efficacité de l'évérolimus lorsqu'il est associé à l'exémestane : un protocole d'étude parallèle joint au traitement standard avec l'évérolimus et l'exémestane pour les patientes ménopausées présentant des récepteurs hormonaux positifs Cancer du sein métastatique avancé, ayant progressé sous anastrozole ou létrozole

Le but de cette étude est de déterminer si des biomarqueurs pourraient être trouvés pour mieux comprendre les caractéristiques de la tumeur afin de prédire quels patients auront de fortes chances de survivre longtemps sans progression. Les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique avancé qui ont progressé sous anastrozole ou létrozole seront éligibles pour cette étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Raison d'être de l'étude :

L'évérolimus associé à l'exémestane a montré une amélioration de la survie sans progression par rapport à l'exémestane en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs précédemment traitées avec des inhibiteurs non stéroïdiens de l'aromatase. Depuis le 1er janvier 2013, l'évérolimus est remboursé pour cette catégorie de patients. Pour de nombreux patients, cela signifie qu'une possibilité de traitement intéressante est devenue disponible. Cependant, certains patients ne bénéficient pas de l'évérolimus et de l'exémestane, tandis que d'autres doivent faire face à des effets secondaires nécessitant un ajustement de la dose voire l'arrêt du traitement.

Dans cette proposition d'étude, les chercheurs prévoient de mieux comprendre les caractéristiques de la tumeur afin de prédire quels patients auront de fortes chances de survivre longtemps sans progression.

Objectifs de l'étude :

  1. Il est proposé de comparer la survie sans progression sous association évérolimus et exémestane entre des patients dont la tumeur métastatique exprime des marqueurs d'activation de la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) versus des patients dont la tumeur métastatique n'exprime pas l'activation de la voie PI3K.
  2. Il est proposé de réaliser une immunohistochimie sur des membres activés de la voie PI3K dans le tissu tumoral primaire de patients traités par évérolimus et exémestane et de comparer les résultats avec les résultats du traitement et plus précisément avec les résultats d'autres études.
  3. Il est proposé d'associer l'expression/phosphorylation des protéines par protéomique dans les biopsies tumorales aux mutations cancéreuses, à l'activation de la voie PI3K et à la survie sans progression sur l'association exémestane et évérolimus.
  4. Il est proposé d'établir l'incidence des mutations de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, de la sous-unité catalytique alpha (PIK3CA) et de la protéine kinase B (AKT) dans le sang périphérique des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé susceptibles d'être traitées par l'évérolimus et l'exémestane et pour explorer si la présence de telles mutations est associée aux résultats du traitement chez ces patients.

Population étudiée :

Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux positifs, dont la maladie est réfractaire aux inhibiteurs non stéroïdiens de l'aromatase (AINS) et qui présentent une récidive ou une progression documentée lors du dernier traitement contre le cancer du sein.

Nombre de patients et de centres :

  • 175 patients pour des échantillons de sang et des tissus tumoraux archivés, 50 pour une biopsie tumorale fraîche, 30 autres pour une biopsie tumorale fraîche en cas de progression de la maladie
  • 30 hôpitaux aux Pays-Bas.

Phase de traitement :

Les patients seront traités avec des doses quotidiennes de 10 mg d'évérolimus (soit 2 comprimés de 5 mg ou 1 comprimé de 10 mg) en association avec l'exémestane (comprimés de 25 mg par jour).

Un ajustement de la dose (réduction, interruption) en fonction des résultats de sécurité sera autorisé.

Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que l'une des conditions suivantes s'applique et selon la première éventualité : progression tumorale, toxicité inacceptable selon le jugement de l'investigateur, souhait du patient, décès, arrêt de l'étude pour toute autre raison. La poursuite du traitement après la progression sera à la discrétion de l'investigateur.

Les médecins recueilleront des données sur la démographie, les traitements antérieurs, l'efficacité de l'évérolimus et de l'exémestane ainsi que sur les effets toxiques de cette association selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) dans le dossier du patient.

Considérations statistiques :

Étant donné que la majorité des études impliquent l'utilisation de nouvelles techniques, l'étude sera principalement exploratoire dans sa conception. Pour l'analyse des échantillons de sang et l'analyse des tissus tumoraux d'archives, au moins 175 patients seront nécessaires. Pour les biopsies de tissus tumoraux, un nombre de 50 patients devrait donner un aperçu des différences entre les patients présentant un bénéfice clinique et ceux présentant une maladie évolutive précoce ; à partir de 30 de ces patients, une biopsie tumorale sera prélevée lors de la progression de la maladie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

175

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Almere, Pays-Bas
        • Flevoziekenhuis
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • The Netherlands Cancer Institute
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • BovenIJ ziekenhuis
      • Apeldoorn, Pays-Bas
        • Gelre
      • Arnhem, Pays-Bas
        • Rijnstate Ziekenhuis
      • Breda, Pays-Bas
        • Amphia Ziekenhuis
      • Delft, Pays-Bas
        • Reinier de Graaf Groep
      • Den Haag, Pays-Bas
        • MC Haaglanden
      • Den Haag, Pays-Bas
        • Haga
      • Den Helder, Pays-Bas
        • GEMINI
      • Deventer, Pays-Bas
        • Deventer Ziekenhuis
      • Eindhoven, Pays-Bas
        • Maxima Medisch Centrum
      • Gouda, Pays-Bas
        • Groene Hart Ziekenhuis
      • Hilversum, Pays-Bas
        • Tergooi Ziekenhuizen
      • Hoofddorp, Pays-Bas
        • Spaarne Ziekenuis
      • Leeuwarden, Pays-Bas
        • MC Leeuwarden
      • Leiden, Pays-Bas
        • LUMC
      • Nijmegen, Pays-Bas
        • Canisius Ziekenhuis
      • Roosendaal And Bergen Op Zoom, Pays-Bas
        • Bravis
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Erasmus University Medical Center
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Ikazia
      • Schiedam, Pays-Bas
        • Vlietland
      • Sittard, Pays-Bas
        • Orbis MC
      • Tilburg, Pays-Bas
        • Elisabeth - Tweesteden
      • Utrecht, Pays-Bas
        • UMC Utrecht
      • Venray, Pays-Bas
        • VieCuri
      • Zwolle, Pays-Bas
        • Isala
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Pays-Bas, 1007 MB
        • VU University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  1. Femmes adultes (≥ 18 ans) atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé ne pouvant bénéficier d'un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie.
  2. Confirmation histologique ou cytologique du cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER+)

  3. Femmes ménopausées. Le statut post-ménopausique est défini soit par :

    • Âge ≥ 55 ans et un an ou plus d'aménorrhée
    • Âge < 55 ans et un an ou plus d'aménorrhée, avec un dosage d'estradiol < 40 pg/ml
    • Ménopause chirurgicale avec ovariectomie bilatérale

  4. Maladie réfractaire aux AINS, définie comme :

    • un. Récidive pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant par létrozole ou anastrozole, ou b. Progression pendant ou dans le mois suivant la fin du traitement par le létrozole ou l'anastrozole pour le cancer du sein avancé (localement avancé ou métastatique)
    • Remarque : Le létrozole ou l'anastrozole ne doivent pas nécessairement être le dernier traitement avant l'inscription. Autre traitement anticancéreux antérieur, par ex. tamoxifène, fulvestrant sont autorisés. Les patients doivent avoir récupéré au grade 1 ou mieux de tout événement indésirable (à l'exception de l'alopécie) lié à un traitement antérieur avant l'inscription.
    • Preuve radiologique ou clinique de récidive ou de progression lors du dernier traitement systémique avant l'inscription.
    • Remarque : Il n'y a aucune restriction quant au dernier traitement systémique avant l'inscription.

  5. Fonction adéquate de la moelle osseuse et de la coagulation, comme le montrent :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 ×109/L
    • Plaquettes ≥ 100 ×109/L
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 5,6 mmol/L
    • INR (rapport normalisé international) ≤ 2,0

  6. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 2,5 LSN (limite supérieure de la normale) (ou ≤ 5 si des métastases hépatiques sont présentes)
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les patients connus pour avoir le syndrome de Gilbert)

  7. Fonction rénale adéquate comme le montre :

    - Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN

  8. Cholestérol sérique à jeun ≤ 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 × LSN. En cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après le début d'un traitement par statines ou d'autres médicaments hypolipidémiants (par exemple, les fibrates), et lorsque les valeurs mentionnées ci-dessus ont été atteintes.
  9. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage et conformément aux directives locales.

Critère d'exclusion:

  1. Patients surexprimant HER2 par des tests de laboratoire locaux (coloration IHC 3+ ou hybridation in situ positive).
  2. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin).
  3. Radiothérapie dans les quatre semaines précédant l'inscription sauf en cas de radiothérapie localisée à visée antalgique ou pour des lésions lytiques à risque de fracture qui peut alors être complétée dans les deux semaines précédant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités de la radiothérapie avant l'inscription.
  4. Reçoit actuellement un traitement hormonal substitutif, à moins qu'il n'ait été interrompu avant l'inscription.
  5. Patients recevant des agents immunosuppresseurs concomitants ou une utilisation chronique de corticostéroïdes, au moment de l'entrée dans l'étude, sauf dans les cas décrits ci-dessous :
  6. Applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.
  7. Les patients sous corticostéroïdes à faible dose stable pendant au moins deux semaines avant l'inscription sont autorisés en cas de traitement de métastases cérébrales.
  8. Carcinomatose lymphangitique diffuse bilatérale ou métastase du poumon comme seule manifestation de la maladie (> 50 % d'atteinte pulmonaire), preuve de métastases estimées à plus d'un tiers du foie tel que défini par l'échographie et/ou la tomodensitométrie.
  9. Patients ayant des antécédents connus de séropositivité au VIH.
  10. Diathèse hémorragique active ou sous traitement oral anti-vitamine K (sauf warfarine à faible dose et acide acétylsalicylique ou équivalent, tant que l'INR est ≤ 2,0)

  11. Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée telle que :

    • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription, arythmie cardiaque grave non contrôlée
    • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 × LSN
    • Troubles infectieux actifs aigus et chroniques (à l'exception des patients positifs pour l'hépatite B et C) et maladies médicales non malignes non contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par les complications de cette thérapie à l'étude
    • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption)
    • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco (capacité de diffusion du monoxyde de carbone dans les poumons), de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une maladie pulmonaire restrictive, une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
  12. Patients dont le test est positif pour l'hépatite B (VHB) ou C (HBC) (les patients dont le test est négatif pour l'ADN du VHB, l'HBsAg et l'HBcAb, mais positifs pour l'HBsAb avec des antécédents de vaccination contre l'hépatite B seront éligibles - voir également 1.4)
  13. - Patients traités par des médicaments reconnus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A (rifabutine, rifampicine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine) dans les 5 derniers jours précédant l'inscription
  14. Antécédents de non-observance des régimes médicaux
  15. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Évérolimus plus exémestane
Étude de biomarqueurs chez des patients recevant un traitement standard
Médicament: Évérolimus plus Exémestane
Everolimus 10 mg, oral, quotidien ; exémestane 25 mg, voie orale, tous les jours. Nombre de cycles : jusqu'à ce qu'une progression ou une toxicité inacceptable se développe. De tous les patients, 4 échantillons de sang supplémentaires, 6 ml chacun, seront prélevés et une biopsie tumorale facultative sera effectuée, si éligible.
Autres noms:
  • Afinitor
  • RAD001
  • Numéro CAS 159351-69-6
  • Code de substance EV SUB02065MIG

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de biomarqueurs à partir de tissus tumoraux primaires, de nouvelles biopsies tumorales et d'échantillons sanguins
Délai: Avant le début du traitement jusqu'à la progression (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)
Évaluation des biomarqueurs pour mieux comprendre les caractéristiques de la tumeur afin de prédire quels patients auront de fortes chances de survivre longtemps sans progression. Pour l'évaluation des biomarqueurs, le tissu tumoral primaire, le nouveau tissu tumoral Les biopsies et les échantillons de sang seront analysés pour les membres activés de la voie PI3K par immunohistochimie et phosphoprotéomique, et pour l'incidence des mutations dans la voie PI3K. Les résultats seront comparés aux résultats du traitement et aux résultats d'autres études.
Avant le début du traitement jusqu'à la progression (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)
Survie sans progression
Délai: Du début du traitement jusqu'à la première progression signalée (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)
La survie sans progression (PFS) est le temps écoulé entre la date de début du traitement et la date de l'événement défini comme la première progression documentée. L'évolution de la maladie sera évaluée par un bilan radiologique ou, si clairement indiqué dans le dossier du patient, par des signes cliniques clairs.
Du début du traitement jusqu'à la première progression signalée (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec des événements indésirables comme mesure de sécurité et de tolérabilité
Délai: Du début du traitement jusqu'à 28 jours après la progression (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)
Les événements indésirables liés à l'évérolimus seront enregistrés conformément aux Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) v4.03. Le nombre d'événements et les pires notes seront enregistrés, ainsi que les raisons de la réduction de la dose et de l'arrêt.
Du début du traitement jusqu'à 28 jours après la progression (moyenne attendue jusqu'à la progression : 11 mois)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Amsterdam UMC, location VUmc

Collaborateurs

Novartis
Borstkanker Onderzoek Groep

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Epie Boven, Prof.dr. MD, Amsterdam UMC, location VUmc

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 mars 2014

Achèvement primaire (Anticipé)

1 janvier 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 avril 2014

Première publication (Estimation)

10 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 octobre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 octobre 2019

Dernière vérification

1 octobre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EudraCT 2013-004120-11
  • BOOG 2013-06 (Autre identifiant: Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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