Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Analyse van tumorweefsel en circulerend genetisch materiaal in het bloed om meer inzicht te krijgen in de effectiviteit van everolimus in combinatie met exemestaan

11 oktober 2019 bijgewerkt door: H.M.W. Verheul, Amsterdam UMC, location VUmc

Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) Pathway-analyse in tumorweefsel en circulerend DNA om meer inzicht te krijgen in de werkzaamheid van everolimus in combinatie met exemestaan: een nevenstudieprotocol gekoppeld aan standaardbehandeling met everolimus en exemestaan ​​voor postmenopauzale patiënten met hormoonreceptor-positieve Gevorderde uitgezaaide borstkanker, die gevorderd zijn met anastrozol of letrozol

Het doel van deze studie is om te bepalen of er biomarkers gevonden kunnen worden die meer inzicht geven in tumorkarakteristieken om te voorspellen welke patiënten een hoge kans hebben op een lange progressievrije overleving. Postmenopauzale patiënten met vergevorderde uitgezaaide borstkanker die progressie hebben doorgemaakt op anastrozol of letrozol komen in aanmerking voor deze studie.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Reden van studie:

Van everolimus in combinatie met exemestaan ​​is aangetoond dat het de progressievrije overleving verbetert in vergelijking met monotherapie met exemestaan ​​bij patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker die eerder werden behandeld met niet-steroïdale aromataseremmers. Sinds 1 januari 2013 wordt everolimus voor deze categorie patiënten terugbetaald. Voor veel patiënten betekent dit dat er een interessante behandelingsmogelijkheid is ontstaan. Sommige patiënten hebben echter geen baat bij everolimus en exemestaan, terwijl anderen te maken krijgen met bijwerkingen die aanpassing van de dosis of zelfs stopzetting van de behandeling vereisen.

Met dit onderzoeksvoorstel beogen de onderzoekers meer inzicht te krijgen in tumorkarakteristieken om te kunnen voorspellen welke patiënten een hoge kans hebben op een lange progressievrije overleving.

Studiedoelen:

  1. Er wordt voorgesteld om de progressievrije overleving op de combinatie van everolimus en exemestaan ​​te vergelijken tussen patiënten bij wie de gemetastaseerde tumor markers van activering van de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-route tot expressie brengt versus patiënten bij wie de gemetastaseerde tumor geen activering van de PI3K-route tot expressie brengt.
  2. Er wordt voorgesteld om immunohistochemie uit te voeren op geactiveerde leden van de PI3K-route in primair tumorweefsel van patiënten behandeld met everolimus en exemestaan ​​en de bevindingen te vergelijken met het resultaat van de behandeling en meer specifiek met de resultaten van andere studies.
  3. Er wordt voorgesteld om eiwitexpressie/fosforylering door proteomica in tumorbiopten te associëren met kankermutaties, activering van de PI3K-route en progressievrije overleving op de combinatie van exemestaan ​​en everolimus.
  4. Er wordt voorgesteld om de incidentie vast te stellen van mutaties in fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat-3-kinase, katalytische subeenheid alfa (PIK3CA) en proteïnekinase B (AKT) in perifeer bloed van borstkankerpatiënten in een gevorderd stadium die geschikt zijn voor behandeling met everolimus en exemestaan ​​en om te onderzoeken of de aanwezigheid van dergelijke mutaties verband houdt met de uitkomst van de behandeling bij deze patiënten.

Studiepopulatie:

Postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij wie de ziekte refractair is voor niet-steroïde aromataseremmers (NSAI's) en die een gedocumenteerd recidief of progressie hebben bij de laatste therapie voor borstkanker.

Aantal patiënten en centra:

  • 175 patiënten voor bloedmonsters en gearchiveerd tumorweefsel, 50 voor verse tumorbiopsie, nog eens 30 voor verse tumorbiopsie bij progressieve ziekte
  • 30 ziekenhuizen in Nederland.

Behandelingsfase:

Patiënten zullen worden behandeld met dagelijkse doses van 10 mg everolimus (2 x 5 mg of 1 x 10 mg tabletten) in combinatie met exemestaan ​​(25 mg tabletten per dag).

Dosisaanpassing (verlaging, onderbreking) op basis van veiligheidsbevindingen is toegestaan.

De behandeling zal worden voortgezet totdat een van de volgende voorwaarden van toepassing is, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet: tumorprogressie, onaanvaardbare toxiciteit volgens het oordeel van de onderzoeker, wens van de patiënt, overlijden, stopzetting van het onderzoek om enige andere reden. Verdere behandeling na progressie is ter beoordeling van de onderzoeker.

Artsen zullen gegevens verzamelen over demografie, eerdere behandelingen, werkzaamheid van everolimus en exemestaan, evenals over toxische effecten van deze combinatie volgens goede klinische praktijk (GCP) in het dossier van de patiënt.

Statistische overwegingen:

Aangezien het merendeel van de onderzoeken gebruik maakt van nieuwe technieken, zal het onderzoek vooral exploratief van opzet zijn. Voor bloedmonsteranalyse en analyse van gearchiveerd tumorweefsel zijn minimaal 175 patiënten nodig. Voor tumorweefselbiopten wordt verwacht dat een aantal van 50 patiënten inzicht zal geven in verschillen tussen patiënten met klinisch voordeel en patiënten met vroeg progressieve ziekte; van 30 van deze patiënten zal bij voortschrijdende ziekte een tumorbiopsie worden afgenomen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

175

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Almere, Nederland
        • Flevoziekenhuis
      • Amsterdam, Nederland
        • The Netherlands Cancer Institute
      • Amsterdam, Nederland
        • BovenIJ ziekenhuis
      • Apeldoorn, Nederland
        • Gelre
      • Arnhem, Nederland
        • Rijnstate Ziekenhuis
      • Breda, Nederland
        • Amphia Ziekenhuis
      • Delft, Nederland
        • Reinier de Graaf Groep
      • Den Haag, Nederland
        • MC Haaglanden
      • Den Haag, Nederland
        • Haga
      • Den Helder, Nederland
        • GEMINI
      • Deventer, Nederland
        • Deventer Ziekenhuis
      • Eindhoven, Nederland
        • Maxima Medisch Centrum
      • Gouda, Nederland
        • Groene Hart Ziekenhuis
      • Hilversum, Nederland
        • Tergooi Ziekenhuizen
      • Hoofddorp, Nederland
        • Spaarne Ziekenuis
      • Leeuwarden, Nederland
        • MC Leeuwarden
      • Leiden, Nederland
        • LUMC
      • Nijmegen, Nederland
        • Canisius Ziekenhuis
      • Roosendaal And Bergen Op Zoom, Nederland
        • Bravis
      • Rotterdam, Nederland
        • Erasmus University Medical Center
      • Rotterdam, Nederland
        • Ikazia
      • Schiedam, Nederland
        • Vlietland
      • Sittard, Nederland
        • Orbis MC
      • Tilburg, Nederland
        • Elisabeth - Tweesteden
      • Utrecht, Nederland
        • UMC Utrecht
      • Venray, Nederland
        • VieCuri
      • Zwolle, Nederland
        • Isala
    • Noord-Holland
      • Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1007 MB
        • VU University Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Volwassen vrouwen (≥ 18 jaar) met gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking komen voor curatieve behandeling door chirurgie of radiotherapie.
  2. Histologische of cytologische bevestiging van oestrogeen-receptor-positieve (ER+) borstkanker

  3. Postmenopauzale vrouwen. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd door:

    • Leeftijd ≥ 55 jaar en een jaar of langer amenorroe
    • Leeftijd < 55 jaar en één jaar of langer amenorroe, met een oestradiolbepaling < 40 pg/ml
    • Chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie

  4. Ziekte ongevoelig voor NSAI, gedefinieerd als:

    • A. recidief tijdens of binnen 12 maanden na beëindiging van adjuvante behandeling met letrozol of anastrozol, of b. Progressie tijdens of binnen een maand na het einde van de behandeling met letrozol of anastrozol voor gevorderde borstkanker (lokaal gevorderd of gemetastaseerd)
    • Let op: letrozol of anastrozol hoeven niet de laatste behandeling te zijn voorafgaand aan inschrijving. Andere eerdere antikankertherapie, b.v. tamoxifen, fulvestrant zijn toegestaan. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad 1 of beter van eventuele bijwerkingen (behalve alopecia) die verband houden met eerdere therapie voorafgaand aan inschrijving.
    • Radiologisch of klinisch bewijs van recidief of progressie bij de laatste systemische therapie voorafgaand aan inschrijving.
    • Opmerking: er zijn geen beperkingen met betrekking tot de laatste systemische therapie voorafgaand aan inschrijving.

  5. Adequate beenmerg- en stollingsfunctie zoals blijkt uit:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 ×109/l
    • Bloedplaatjes ≥ 100 ×109/L
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 5,6 mmol/L
    • INR (internationale genormaliseerde ratio) ≤ 2,0

  6. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

    • Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 ULN (bovengrens van normaal) (of ≤ 5 als levermetastasen aanwezig zijn)
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)

  7. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit:

    - Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN

  8. Nuchter serumcholesterol ≤ 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 × ULN. In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van statinetherapie of andere lipidenverlagende geneesmiddelen (bijv. Fibraten), en wanneer de bovengenoemde waarden zijn bereikt.
  9. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór elke screeningprocedure en volgens lokale richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënten met HER2-overexpressie door lokale laboratoriumtesten (IHC 3+ kleuring of in situ hybridisatie positief).
  2. Eerdere behandeling met mTOR-remmers (mammalian target of rapamycin).
  3. Radiotherapie binnen vier weken voorafgaand aan inschrijving, behalve in geval van gelokaliseerde radiotherapie voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen, die dan binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving kan worden voltooid. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving zijn hersteld van radiotherapie-toxiciteiten.
  4. Krijgt momenteel hormoonvervangende therapie, tenzij stopgezet voorafgaand aan inschrijving.
  5. Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronisch corticosteroïden gebruiken, op het moment van deelname aan het onderzoek, behalve in de hieronder beschreven gevallen:
  6. Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.
  7. Patiënten die een stabiele lage dosis corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste twee weken voordat ze worden ingeschreven, zijn toegestaan ​​in geval van behandeling van hersenmetastasen.
  8. Bilaterale diffuse lymfangitische carcinomatose of metastase van de long als de enige manifestatie van ziekte (>50% van longbetrokkenheid), bewijs van metastasen geschat op meer dan een derde van de lever zoals gedefinieerd door echografie en/of CT-scan.
  9. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv-seropositiviteit.
  10. Actieve, bloedende diathese, of op orale anti-vitamine K-medicatie (behalve lage dosis warfarine en acetylsalicylzuur of equivalent, zolang de INR ≤ 2,0 is)

  11. Alle ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

    • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
    • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 × ULN
    • Acute en chronische, actieve infectieziekten (behalve voor hepatitis B- en C-positieve patiënten) en niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de complicaties van deze onderzoekstherapie
    • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom)
    • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, DLco (diffusiecapaciteit van long voor koolmonoxide), O2-saturatie in rust op kamerlucht worden overwogen om restrictieve longziekte, pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
  12. Patiënten die positief testen op hepatitis B (HBV) of C (HBC) (patiënten die negatief testen op HBV-DNA, HBsAg en HBcAb, maar positief op HBsAb met een voorgeschiedenis van vaccinatie tegen hepatitis B komen in aanmerking - zie ook 1.4)
  13. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van het iso-enzym CYP3A (rifabutine, rifampicine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromycine) in de laatste 5 dagen voorafgaand aan inschrijving
  14. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
  15. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Everolimus plus exemestaan
Biomarkerstudie bij patiënten die standaardbehandeling krijgen
Geneesmiddel: Everolimus plus Exemestaan
Everolimus 10 mg, oraal, dagelijks; exemestaan ​​25 mg, oraal, dagelijks. Aantal cycli: totdat zich progressie of onaanvaardbare toxiciteit ontwikkelt. Van alle patiënten zullen 4 extra bloedmonsters, elk 6 ml, worden afgenomen en een optionele tumorbiopsie zal worden genomen, indien daarvoor in aanmerking komt.
Andere namen:
  • Afwerken
  • RAD001
  • CAS-nummer 159351-69-6
  • EV-stofcode SUB02065MIG

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Biomarkerevaluatie van primair tumorweefsel, nieuwe tumorbiopten en bloedmonsters
Tijdsspanne: Voor start therapie tot progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)
Biomarkerevaluatie om meer inzicht te krijgen in tumorkarakteristieken om te voorspellen welke patiënten een hoge kans hebben op een lange progressievrije overleving. Voor biomarkerevaluatie zullen primair tumorweefsel, nieuw tumorweefsel Biopsieën en bloedmonsters worden geanalyseerd op geactiveerde leden van de PI3K-route door immunohistochemie en fosfoproteomics, en op de incidentie van mutaties in de PI3K-route. De bevindingen worden vergeleken met de uitkomst van de behandeling en met de resultaten van andere onderzoeken.
Voor start therapie tot progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Vanaf start therapie tot eerste gerapporteerde progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)
Progressievrije overleving (PFS) is de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van het voorval gedefinieerd als de eerste gedocumenteerde progressie. Progressieve ziekte zal worden beoordeeld door middel van radiologische beoordeling of, indien duidelijk vermeld in het dossier van de patiënt, door middel van duidelijke klinische symptomen.
Vanaf start therapie tot eerste gerapporteerde progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid
Tijdsspanne: Vanaf start therapie tot 28 dagen na progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)
Bijwerkingen gerelateerd aan Everolimus zullen worden geregistreerd volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03. Het aantal voorvallen en de slechtste cijfers wordt geregistreerd, evenals de redenen voor dosisverlaging en stopzetting.
Vanaf start therapie tot 28 dagen na progressie (verwacht gemiddeld tot progressie: 11 maanden)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Medewerkers

Novartis
Borstkanker Onderzoek Groep

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Epie Boven, Prof.dr. MD, Amsterdam UMC, location VUmc

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 maart 2014

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 januari 2021

Studie voltooiing (Verwacht)

1 januari 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

2 april 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 april 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

10 april 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

14 oktober 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 oktober 2019

Laatst geverifieerd

1 oktober 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • EudraCT 2013-004120-11
  • BOOG 2013-06 (Andere identificatie: Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren