Análise de tecido tumoral e material genético circulante no sangue para obter mais informações sobre a eficácia do everolimus quando combinado com exemestano
11 de outubro de 2019 atualizado por: H.M.W. Verheul, Amsterdam UMC, location VUmc
Análise da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) em tecido tumoral e DNA circulante para obter mais informações sobre a eficácia do everolimus quando combinado com exemestano: um protocolo de estudo paralelo associado ao tratamento padrão com everolimus e exemestano para pacientes na pós-menopausa com receptor hormonal positivo Câncer de mama metastático avançado, que progrediu com anastrozol ou letrozol
O objetivo deste estudo é determinar se os biomarcadores podem ser encontrados para obter mais informações sobre as características do tumor, a fim de prever quais pacientes terão uma alta chance de uma longa sobrevida livre de progressão.
Pacientes na pós-menopausa com câncer de mama metastático avançado que progrediram com anastrozol ou letrozol serão elegíveis para este estudo.
Visão geral do estudo
Status
Desconhecido
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa do estudo:
Everolimus combinado com exemestano demonstrou melhorar a sobrevida livre de progressão em comparação com a monoterapia com exemestano em pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo previamente tratados com inibidores da aromatase não esteróides. Desde 1º de janeiro de 2013, o everolimus está sendo reembolsado para esta categoria de pacientes. Para muitos pacientes, isso significa que uma possibilidade de tratamento interessante se tornou disponível. No entanto, alguns pacientes não se beneficiam com everolimus e exemestano, enquanto outros têm que lidar com efeitos colaterais que requerem ajuste da dose ou mesmo interrupção do tratamento.
Nesta proposta de estudo, os investigadores planejam obter mais informações sobre as características do tumor, a fim de prever quais pacientes terão uma alta chance de uma longa sobrevida livre de progressão.
Objetivos do estudo:
- Propõe-se comparar a sobrevida livre de progressão na combinação de everolimo e exemestano entre pacientes cujo tumor metastático expressa marcadores de ativação da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) versus pacientes cujo tumor metastático não expressa ativação da via PI3K.
- Propõe-se realizar imunohistoquímica em membros ativados da via PI3K em tecido tumoral primário de pacientes tratados com everolimus e exemestano e comparar os achados com o resultado do tratamento e, mais especificamente, com os resultados de outros estudos.
- Propõe-se associar a expressão/fosforilação de proteínas por proteômica em biópsias tumorais a mutações do câncer, ativação da via PI3K e sobrevida livre de progressão na combinação de exemestano e everolimo.
- Propõe-se estabelecer a incidência de mutações na fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase, subunidade catalítica alfa (PIK3CA) e proteína quinase B (AKT) no sangue periférico de pacientes com câncer de mama avançado passíveis de tratamento com everolimo e exemestano e explorar se a presença de tais mutações está associada ao resultado do tratamento nesses pacientes.
População do estudo:
Mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para receptores hormonais, cuja doença é refratária a inibidores não esteróides da aromatase (AINEs) e têm recorrência ou progressão documentada na última terapia para câncer de mama.
Número de pacientes e centros:
- 175 pacientes para amostras de sangue e tecido tumoral arquivado, 50 para biópsia de tumor fresco, outros 30 para biópsia de tumor fresco após doença progressiva
- 30 hospitais na Holanda.
Fase do tratamento:
Os pacientes serão tratados com doses diárias de 10 mg de everolimo (comprimidos de 2 x 5 mg ou 1 x 10 mg) em combinação com exemestano (comprimidos diários de 25 mg).
O ajuste de dose (redução, interrupção) de acordo com os achados de segurança será permitido.
O tratamento continuará até que uma das seguintes condições se aplique e o que ocorrer primeiro: progressão do tumor, toxicidade inaceitável de acordo com o julgamento do investigador, desejo do paciente, morte, descontinuação do estudo por qualquer outro motivo. O tratamento adicional após a progressão ficará a critério do investigador.
Os médicos irão coletar dados sobre dados demográficos, tratamentos anteriores, eficácia de everolimus e exemestano, bem como sobre os efeitos tóxicos desta combinação de acordo com as boas práticas clínicas (BPC) no arquivo do paciente.
Considerações estatísticas:
Uma vez que a maioria dos estudos envolve o uso de novas técnicas, o estudo será principalmente exploratório no design. Para análise de amostras de sangue e análise de tecido tumoral de arquivo, pelo menos 175 pacientes serão necessários. Para biópsias de tecido tumoral, espera-se que um número de 50 pacientes forneça informações sobre as diferenças entre pacientes com benefício clínico e aqueles com doença progressiva precoce; de 30 desses pacientes, uma biópsia do tumor será coletada após a progressão da doença.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Antecipado)
175
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Almere, Holanda
- Flevoziekenhuis
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Amsterdam, Holanda
- The Netherlands Cancer Institute
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Amsterdam, Holanda
- BovenIJ ziekenhuis
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Apeldoorn, Holanda
- Gelre
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Arnhem, Holanda
- Rijnstate Ziekenhuis
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Breda, Holanda
- Amphia ziekenhuis
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Delft, Holanda
- Reinier de Graaf Groep
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Den Haag, Holanda
- MC Haaglanden
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Den Haag, Holanda
- Haga
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Den Helder, Holanda
- GEMINI
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Deventer, Holanda
- Deventer Ziekenhuis
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Eindhoven, Holanda
- Maxima Medisch Centrum
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Gouda, Holanda
- Groene Hart ziekenhuis
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Hilversum, Holanda
- Tergooi Ziekenhuizen
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Hoofddorp, Holanda
- Spaarne Ziekenuis
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Leeuwarden, Holanda
- MC Leeuwarden
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Leiden, Holanda
- LUMC
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Nijmegen, Holanda
- Canisius Ziekenhuis
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Roosendaal And Bergen Op Zoom, Holanda
- Bravis
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Rotterdam, Holanda
- Erasmus University Medical Center
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Rotterdam, Holanda
- Ikazia
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Schiedam, Holanda
- Vlietland
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Sittard, Holanda
- Orbis MC
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Tilburg, Holanda
- Elisabeth - Tweesteden
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Utrecht, Holanda
- UMC Utrecht
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Venray, Holanda
- VieCuri
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Zwolle, Holanda
- Isala
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1007 MB
- VU University Medical Center
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Fêmea
Descrição
Critério de inclusão:
- Mulheres adultas (≥ 18 anos de idade) com câncer de mama metastático ou localmente avançado não passível de tratamento curativo por cirurgia ou radioterapia.
- Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (ER+)
Mulheres pós-menopáusicas. O estado pós-menopausa é definido por:
- Idade ≥ 55 anos e um ano ou mais de amenorréia
- Idade < 55 anos e um ano ou mais de amenorréia, com dosagem de estradiol < 40 pg/ml
- Menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral
Doença refratária ao AINE, definida como:
- a. Recorrência durante ou dentro de 12 meses após o término do tratamento adjuvante com letrozol ou anastrozol, ou b. Progressão durante ou dentro de um mês após o término do tratamento com letrozol ou anastrozol para câncer de mama avançado (localmente avançado ou metastático)
- Observação: letrozol ou anastrozol não precisam ser o último tratamento antes da inscrição. Outra terapia anticancerígena anterior, e. tamoxifeno, fulvestrant são permitidos. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 ou melhor de quaisquer eventos adversos (exceto alopecia) relacionados à terapia anterior antes da inscrição.
- Evidência radiológica ou clínica de recorrência ou progressão na última terapia sistêmica antes da inscrição.
- Nota: Não há restrições quanto à última terapia sistêmica antes da inscrição.
Função adequada da medula óssea e da coagulação, conforme demonstrado por:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 ×109/L
- Plaquetas ≥ 100 ×109/L
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 5,6 mmol/L
- INR (razão normalizada internacional) ≤ 2,0
Função hepática adequada, conforme demonstrado por:
- Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 LSN (limite superior do normal) (ou ≤ 5 se houver metástases hepáticas)
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
Função renal adequada, conforme demonstrado por:
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
- Colesterol sérico em jejum ≤ 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 × LSN. Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da terapia com estatinas ou outros medicamentos hipolipemiantes (por exemplo, fibratos) e quando os valores acima mencionados forem alcançados
- Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes locais.
Critério de exclusão:
- Pacientes com superexpressão de HER2 por testes laboratoriais locais (coloração IHC 3+ ou hibridização in situ positiva).
- Tratamento prévio com inibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin).
- Radioterapia dentro de quatro semanas antes da inscrição, exceto no caso de radioterapia localizada para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura, que pode ser concluída dentro de duas semanas antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de radioterapia antes da inscrição.
- Atualmente recebendo terapia de reposição hormonal, a menos que descontinuada antes da inscrição.
- Pacientes recebendo agentes imunossupressores concomitantes ou uso crônico de corticosteroides, no momento da entrada no estudo, exceto nos casos descritos abaixo:
- Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.
- Pacientes em dose baixa estável de corticosteróides por pelo menos duas semanas antes da inscrição são permitidos em caso de tratamento de metástases cerebrais.
- Carcinomatose linfangítica difusa bilateral ou metástase do pulmão como única manifestação da doença (>50% do envolvimento pulmonar), evidência de metástases estimadas em mais de um terço do fígado, conforme definido por ultrassonografia e/ou tomografia computadorizada.
- Pacientes com história conhecida de soropositividade para o HIV.
- Diátese ativa, hemorrágica ou em uso de antivitamina K oral (exceto varfarina em baixa dose e ácido acetilsalicílico ou equivalente, desde que o INR seja ≤ 2,0)
Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:
- Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio ≤6 meses antes da inscrição, arritmia cardíaca grave não controlada
- Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum > 1,5 × LSN
- Distúrbios infecciosos ativos, agudos e crônicos (exceto para pacientes positivos para hepatite B e C) e doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelas complicações desta terapia em estudo
- Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção)
- Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco (capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono), saturação de O2 em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir doença pulmonar restritiva, pneumonite ou infiltrados pulmonares.
- Pacientes com teste positivo para hepatite B (HBV) ou C (HBC) (pacientes com teste negativo para HBV-DNA, HBsAg e HBcAb, mas positivo para HBsAb com história prévia de vacinação contra hepatite B serão elegíveis - ver também 1.4)
- Pacientes em tratamento com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) nos últimos 5 dias antes da inscrição
- Histórico de não cumprimento de regimes médicos
- Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Everolimus mais exemestano
Estudo de biomarcadores em pacientes recebendo tratamento padrão
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Everolimus 10mg, oral, diariamente; exemestane 25 mg, oral, diariamente.
Número de ciclos: até que se desenvolva progressão ou toxicidade inaceitável.
De todos os pacientes, serão coletadas 4 amostras de sangue adicionais, de 6 ml cada, e uma biópsia opcional do tumor será realizada, se elegível.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de biomarcadores de tecido tumoral primário, biópsias de novos tumores e amostras de sangue
Prazo: Antes de iniciar a terapia até a progressão (média esperada até a progressão: 11 meses)
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Avaliação de biomarcadores para obter mais informações sobre as características do tumor, a fim de prever quais pacientes terão uma alta chance de uma longa sobrevida livre de progressão.
Para avaliação de biomarcadores, tecido tumoral primário, novas biópsias de tecido tumoral e amostras de sangue serão analisadas para membros ativados da via PI3K por imuno-histoquímica e fosfoproteômica, e para a incidência de mutações na via PI3K.
Os achados serão comparados com o resultado do tratamento e com os resultados de outros estudos.
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Antes de iniciar a terapia até a progressão (média esperada até a progressão: 11 meses)
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Sobrevida livre de progressão
Prazo: Do início da terapia até a primeira progressão relatada (média esperada até a progressão: 11 meses)
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A sobrevida livre de progressão (PFS) é o tempo desde a data de início do tratamento até a data do evento definido como a primeira progressão documentada.
A progressão da doença será avaliada por avaliação radiológica ou, se claramente indicado no prontuário do paciente, por sinais clínicos claros.
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Do início da terapia até a primeira progressão relatada (média esperada até a progressão: 11 meses)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: Do início da terapia até 28 dias após a progressão (média esperada até a progressão: 11 meses)
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Os Eventos Adversos relacionados ao Everolimus serão registrados de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) v4.03.
Serão registrados o número de eventos e as piores notas, bem como os motivos da redução e interrupção da dose.
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Do início da terapia até 28 dias após a progressão (média esperada até a progressão: 11 meses)
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Epie Boven, Prof.dr. MD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109653. Epub 2011 Dec 7.
- Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA 3rd, Baselga J, Gnant M, Hortobagyi GN, Campone M, Pistilli B, Piccart M, Melichar B, Petrakova K, Arena FP, Erdkamp F, Harb WA, Feng W, Cahana A, Taran T, Lebwohl D, Rugo HS. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1. Epub 2013 Oct 25. Erratum In: Adv Ther. 2014 Sep;31(9):1008-9.
- Lauring J, Park BH, Wolff AC. The phosphoinositide-3-kinase-Akt-mTOR pathway as a therapeutic target in breast cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Jun 1;11(6):670-8. doi: 10.6004/jnccn.2013.0086.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de março de 2014
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de janeiro de 2021
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de janeiro de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
2 de abril de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de abril de 2014
Primeira postagem (Estimativa)
10 de abril de 2014
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
14 de outubro de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
11 de outubro de 2019
Última verificação
1 de outubro de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias
- Neoplasias da Mama
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Antagonistas Hormonais
- Inibidores de Aromatase
- Inibidores da Síntese de Esteróides
- Antagonistas de Estrogênio
- Everolimo
- Exemestano
Outros números de identificação do estudo
- EudraCT 2013-004120-11
- BOOG 2013-06 (Outro identificador: Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))
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