Analyse av svulstvev og sirkulerende genetisk materiale i blodet for å få ytterligere innsikt i effektiviteten til Everolimus når det kombineres med exemestan
11. oktober 2019 oppdatert av: H.M.W. Verheul, Amsterdam UMC, location VUmc
Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) baneanalyse i svulstvev og sirkulerende DNA for å få ytterligere innsikt i effektiviteten til Everolimus når det kombineres med eksemestan: en sidestudieprotokoll knyttet til standardbehandling med Everolimus og eksemestan for postmenopausale pasienter med postmenopausale pasienter Avansert metastatisk brystkreft, som har utviklet seg med anastrozol eller letrozol
Hensikten med denne studien er å finne ut om biomarkører kan bli funnet å få mer innsikt i tumorkarakteristikker for å forutsi hvilke pasienter som vil ha høy sjanse for en lang progresjonsfri overlevelse.
Postmenopausale pasienter med avansert metastatisk brystkreft som har progrediert med anastrozol eller letrozol vil være kvalifisert for denne studien.
Studieoversikt
Status
Ukjent
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Begrunnelse for studiet:
Everolimus kombinert med exemestan har vist seg å forbedre progresjonsfri overlevelse sammenlignet med exemestan monoterapi hos pasienter med hormonreseptorpositiv brystkreft tidligere behandlet med ikke-steroide aromatasehemmere. Siden 1. januar 2013 har everolimus blitt refundert for denne kategorien pasienter. For mange pasienter betyr dette at en interessant behandlingsmulighet har blitt tilgjengelig. Noen pasienter har imidlertid ikke nytte av everolimus og exemestan, mens andre må forholde seg til bivirkninger som krever justering av dosen eller til og med seponering av behandlingen.
I dette studieforslaget planlegger etterforskerne å få mer innsikt i tumorkarakteristika for å forutsi hvilke pasienter som vil ha høy sjanse for en lang progresjonsfri overlevelse.
Studiemål:
- Det foreslås å sammenligne progresjonsfri overlevelse på kombinasjonen av everolimus og exemestan mellom pasienter hvis metastatiske svulst uttrykker markører for aktivering av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) versus pasienter hvis metastatiske svulst ikke uttrykker aktivering av PI3K-vei.
- Det foreslås å utføre immunhistokjemi på aktiverte medlemmer av PI3K-banen i primært tumorvev hos pasienter behandlet med everolimus og exemestan og sammenligne funnene med resultatet av behandlingen og mer spesifikt med resultatene fra andre studier.
- Det er foreslått å assosiere proteinekspresjon/fosforylering ved proteomikk i tumorbiopsier til kreftmutasjoner, aktivering av PI3K-veier og progresjonsfri overlevelse på kombinasjonen exemestan og everolimus.
- Det foreslås å fastslå forekomsten av mutasjoner i fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-kinase, katalytisk subenhet alfa (PIK3CA) og proteinkinase B (AKT) i perifert blod hos avanserte brystkreftpasienter som kan behandles med everolimus og exemestan og for å undersøke om tilstedeværelsen av slike mutasjoner er assosiert med utfall av behandling hos disse pasientene.
Studiepopulasjon:
Postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv lokalt avansert eller metastatisk brystkreft hvis sykdom er motstandsdyktig mot ikke-steroide aromatasehemmere (NSAI) og har dokumentert tilbakefall eller progresjon ved siste behandling for brystkreft.
Antall pasienter og sentre:
- 175 pasienter for blodprøver og arkivert tumorvev, 50 for fersk tumorbiopsi, ytterligere 30 for ny tumorbiopsi ved progressiv sykdom
- 30 sykehus i Nederland.
Behandlingsfase:
Pasienter vil bli behandlet med 10 mg daglige doser everolimus (enten 2 x 5 mg eller 1 x 10 mg tabletter) i kombinasjon med exemestan (25 mg daglige tabletter).
Dosejustering (reduksjon, avbrudd) i henhold til sikkerhetsfunn vil bli tillatt.
Behandlingen vil fortsette inntil en av følgende tilstander gjelder og det som kommer først: tumorprogresjon, uakseptabel toksisitet i henhold til etterforskerens vurdering, pasientens ønske, død, seponering fra studien av andre grunner. Videre behandling etter progresjon vil være etter utrederens skjønn.
Leger vil samle inn data om demografi, tidligere behandlinger, effekt av everolimus og exemestan samt om toksiske effekter av denne kombinasjonen i henhold til god klinisk praksis (GCP) i pasientens journal.
Statistiske betraktninger:
Siden flertallet av studiene innebærer bruk av nye teknikker, vil studien hovedsakelig være utforskende i design. For blodprøveanalyse og analyse av arkivert tumorvev vil det være nødvendig med minst 175 pasienter. For tumorvevsbiopsier forventes et antall på 50 pasienter å gi innsikt i forskjeller mellom pasienter med klinisk fordel og pasienter med tidlig progredierende sykdom; fra 30 av disse pasientene vil det bli tatt en tumorbiopsi ved progredierende sykdom.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Forventet)
175
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Almere, Nederland
- Flevoziekenhuis
-
Amsterdam, Nederland
- The Netherlands Cancer Institute
-
Amsterdam, Nederland
- BovenIJ ziekenhuis
-
Apeldoorn, Nederland
- Gelre
-
Arnhem, Nederland
- Rijnstate Ziekenhuis
-
Breda, Nederland
- Amphia Ziekenhuis
-
Delft, Nederland
- Reinier de Graaf Groep
-
Den Haag, Nederland
- MC Haaglanden
-
Den Haag, Nederland
- Haga
-
Den Helder, Nederland
- GEMINI
-
Deventer, Nederland
- Deventer Ziekenhuis
-
Eindhoven, Nederland
- Maxima Medisch Centrum
-
Gouda, Nederland
- Groene Hart Ziekenhuis
-
Hilversum, Nederland
- Tergooi Ziekenhuizen
-
Hoofddorp, Nederland
- Spaarne Ziekenuis
-
Leeuwarden, Nederland
- MC Leeuwarden
-
Leiden, Nederland
- LUMC
-
Nijmegen, Nederland
- Canisius Ziekenhuis
-
Roosendaal And Bergen Op Zoom, Nederland
- Bravis
-
Rotterdam, Nederland
- Erasmus University Medical Center
-
Rotterdam, Nederland
- Ikazia
-
Schiedam, Nederland
- Vlietland
-
Sittard, Nederland
- Orbis MC
-
Tilburg, Nederland
- Elisabeth - Tweesteden
-
Utrecht, Nederland
- UMC Utrecht
-
Venray, Nederland
- VieCuri
-
Zwolle, Nederland
- Isala
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Nederland, 1007 MB
- VU University Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Hunn
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne kvinner (≥ 18 år) med metastatisk eller lokalt avansert brystkreft som ikke er mottakelige for kurativ behandling ved kirurgi eller strålebehandling.
- Histologisk eller cytologisk bekreftelse av østrogenreseptorpositiv (ER+) brystkreft
Postmenopausale kvinner. Postmenopausal status er definert enten av:
- Alder ≥ 55 år og ett år eller mer med amenoré
- Alder < 55 år og ett år eller mer av amenoré, med en østradiolanalyse < 40 pg/ml
- Kirurgisk overgangsalder med bilateral ooforektomi
Sykdom refraktær for NSAI, definert som:
- en. Residiv under eller innen 12 måneder etter avsluttet adjuvant behandling med letrozol eller anastrozol, eller b. Progresjon under eller innen én måned etter endt behandling med letrozol eller anastrozol for avansert brystkreft (lokalt avansert eller metastatisk)
- Merk: Letrozol eller anastrozol trenger ikke være den siste behandlingen før påmelding. Annen tidligere kreftbehandling, f.eks. tamoxifen, fulvestrant er tillatt. Pasienter må ha kommet seg til grad 1 eller bedre fra alle uønskede hendelser (unntatt alopecia) relatert til tidligere behandling før påmelding.
- Radiologiske eller kliniske tegn på tilbakefall eller progresjon ved siste systemisk behandling før påmelding.
- Merk: Det er ingen begrensninger med hensyn til siste systemiske terapi før registrering.
Tilstrekkelig benmarg og koagulasjonsfunksjon som vist ved:
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
- Blodplater ≥ 100 × 109/L
- Hemoglobin (Hgb) ≥ 5,6 mmol/L
- INR (international normalized ratio) ≤ 2,0
Tilstrekkelig leverfunksjon som vist av:
- Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN (øvre normalgrense) (eller ≤ 5 hvis levermetastaser er tilstede)
- Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN for pasienter kjent for å ha Gilbert syndrom)
Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved:
- Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
- Fastende serumkolesterol ≤ 7,75 mmol/L og fastende triglyserider ≤ 2,5 × ULN. I tilfelle en eller begge av disse terskelverdiene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av statinbehandling eller andre lipidsenkende legemidler (f.eks. fibrater), og når de ovennevnte verdiene er oppnådd.
- Skriftlig informert samtykke innhentet før enhver screeningprosedyre og i henhold til lokale retningslinjer.
Ekskluderingskriterier:
- HER2-overuttrykkende pasienter ved lokal laboratorietesting (IHC 3+-farging eller in situ hybridisering positiv).
- Tidligere behandling med mTOR (pattedyr target of rapamycin)-hemmere.
- Strålebehandling innen fire uker før påmelding unntatt ved lokalisert strålebehandling for smertestillende formål eller for lytiske lesjoner med risiko for brudd, som deretter kan fullføres innen to uker før påmelding. Pasienter må ha kommet seg etter strålebehandlingstoksisitet før innmelding.
- Får for tiden hormonbehandling, med mindre behandlingen ble avbrutt før påmelding.
- Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske kortikosteroider bruker, på tidspunktet for studiestart, unntatt i tilfeller som er skissert nedenfor:
- Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.
- Pasienter på stabil lav dose kortikosteroider i minst to uker før innrullering er tillatt ved behandling av hjernemetastaser.
- Bilateral diffus lymfangitisk karsinomatose eller metastasering av lungen som eneste manifestasjon av sykdom (>50 % av lungepåvirkning), tegn på metastaser estimert til mer enn en tredjedel av leveren som definert ved sonogram og/eller CT-skanning.
- Pasienter med en kjent historie med HIV-seropositivitet.
- Aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medisin (unntatt lavdose warfarin og acetylsalisylsyre eller tilsvarende, så lenge INR er ≤ 2,0)
Eventuelle alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:
- Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt ≤6 måneder før innmelding, alvorlig ukontrollert hjertearytmi
- Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose > 1,5 × ULN
- Akutte og kroniske, aktive infeksjonssykdommer (bortsett fra hepatitt B- og C-positive pasienter) og ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan settes i fare av komplikasjonene til denne studieterapien
- Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisiner (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom)
- Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, DLco (diffuserende kapasitet til lunge for karbonmonoksid), O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke restriktiv lungesykdom, pneumonitt eller lungeinfiltrater.
- Pasienter som tester positivt for hepatitt B (HBV) eller C (HBC) (pasienter som tester negativt for HBV-DNA, HBsAg og HBcAb, men positive for HBsAb med tidligere vaksinasjon mot hepatitt B vil være kvalifisert - se også 1.4)
- Pasienter som behandles med legemidler som er anerkjent som sterke hemmere eller induktorer av isoenzymet CYP3A (rifabutin, rifampicin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, voriconazol, ritonavir, telitromycin) i løpet av de siste 5 dagene før påmelding
- Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer
- Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Annen
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Everolimus pluss exemestan
Biomarkørstudie hos pasienter som får standardbehandling
|
Everolimus 10mg, oral, daglig; exemestan 25 mg, oral, daglig.
Antall sykluser: til progresjon eller uakseptabel toksisitet utvikler seg.
Fra alle pasienter vil det bli tatt 4 ekstra blodprøver, 6 ml hver, og en valgfri tumorbiopsi vil bli tatt, hvis kvalifisert.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Biomarkørevaluering fra primærtumorvev, nye tumorbiopsier og blodprøver
Tidsramme: Før behandlingsstart til progresjon (forventet gjennomsnitt frem til progresjon: 11 måneder)
|
Biomarkørevaluering for å få mer innsikt i tumorkarakteristika for å forutsi hvilke pasienter som vil ha høy sjanse for lang progresjonsfri overlevelse.
For biomarkørevaluering vil primært tumorvev, nytt tumorvev. Biopsier og blodprøver vil bli analysert for aktiverte medlemmer av PI3K-banen ved immunhistokjemi og fosfoproteomikk, og for forekomsten av mutasjoner i PI3K-banen.
Funnene vil bli sammenlignet med resultatet av behandlingen og med resultatene fra andre studier.
|
Før behandlingsstart til progresjon (forventet gjennomsnitt frem til progresjon: 11 måneder)
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Fra start av behandling til første rapporterte progresjon (forventet gjennomsnitt til progresjon: 11 måneder)
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) er tiden fra datoen for behandlingsstart til datoen for hendelsen definert som den første dokumenterte progresjonen.
Progressiv sykdom vil bli vurdert ved radiologisk vurdering eller, hvis det er tydelig angitt i pasientens journal, ved klare kliniske tegn.
|
Fra start av behandling til første rapporterte progresjon (forventet gjennomsnitt til progresjon: 11 måneder)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser som et mål på sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: Fra behandlingsstart til 28 dager etter progresjon (forventet gjennomsnitt til progresjon: 11 måneder)
|
Bivirkninger relatert til Everolimus vil bli registrert i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03.
Antall hendelser og dårligste karakterer vil bli registrert, samt årsaker til dosereduksjon og seponering.
|
Fra behandlingsstart til 28 dager etter progresjon (forventet gjennomsnitt til progresjon: 11 måneder)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Epie Boven, Prof.dr. MD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109653. Epub 2011 Dec 7.
- Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA 3rd, Baselga J, Gnant M, Hortobagyi GN, Campone M, Pistilli B, Piccart M, Melichar B, Petrakova K, Arena FP, Erdkamp F, Harb WA, Feng W, Cahana A, Taran T, Lebwohl D, Rugo HS. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1. Epub 2013 Oct 25. Erratum In: Adv Ther. 2014 Sep;31(9):1008-9.
- Lauring J, Park BH, Wolff AC. The phosphoinositide-3-kinase-Akt-mTOR pathway as a therapeutic target in breast cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Jun 1;11(6):670-8. doi: 10.6004/jnccn.2013.0086.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. mars 2014
Primær fullføring (Forventet)
1. januar 2021
Studiet fullført (Forventet)
1. januar 2021
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
2. april 2014
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
7. april 2014
Først lagt ut (Anslag)
10. april 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
14. oktober 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
11. oktober 2019
Sist bekreftet
1. oktober 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer etter nettsted
- Bryst sykdommer
- Neoplasmer
- Brystneoplasmer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Hormonantagonister
- Aromatasehemmere
- Steroidesyntesehemmere
- Østrogenantagonister
- Everolimus
- Eksemestan
Andre studie-ID-numre
- EudraCT 2013-004120-11
- BOOG 2013-06 (Annen identifikator: Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .