Análisis de tejido tumoral y material genético circulante en la sangre para obtener más información sobre la eficacia de everolimus cuando se combina con exemestano
11 de octubre de 2019 actualizado por: H.M.W. Verheul, Amsterdam UMC, location VUmc
Análisis de la ruta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) en tejido tumoral y ADN circulante para obtener más información sobre la eficacia de everolimus cuando se combina con exemestano: un protocolo de estudio paralelo adjunto al tratamiento estándar con everolimus y exemestano para pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivos Cáncer de mama metastásico avanzado, que han progresado con anastrozol o letrozol
El propósito de este estudio es determinar si se pueden encontrar biomarcadores para obtener más información sobre las características del tumor a fin de predecir qué pacientes tendrán una alta probabilidad de una supervivencia prolongada sin progresión.
Las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico avanzado que han progresado con anastrozol o letrozol serán elegibles para este estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación del estudio:
Se ha demostrado que everolimus combinado con exemestano mejora la supervivencia libre de progresión en comparación con la monoterapia con exemestano en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos tratados previamente con inhibidores de la aromatasa no esteroideos. Desde el 1 de enero de 2013, se reembolsa everolimus para esta categoría de pacientes. Para muchos pacientes esto significa que se ha hecho disponible una interesante posibilidad de tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes no se benefician de everolimus y exemestano, mientras que otros tienen que lidiar con efectos secundarios que requieren un ajuste de la dosis o incluso la suspensión del tratamiento.
En esta propuesta de estudio, los investigadores planean obtener más información sobre las características del tumor para predecir qué pacientes tendrán una alta probabilidad de una supervivencia prolongada sin progresión.
Objetivos del estudio:
- Se propone comparar la supervivencia libre de progresión con la combinación de everolimus y exemestano entre pacientes cuyo tumor metastásico expresa marcadores de activación de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) versus pacientes cuyo tumor metastásico no expresa la activación de la vía PI3K.
- Se propone realizar inmunohistoquímica sobre miembros activados de la vía PI3K en tejido tumoral primario de pacientes tratados con everolimus y exemestano y comparar los hallazgos con el resultado del tratamiento y más concretamente con los resultados de otros estudios.
- Se propone asociar la expresión/fosforilación de proteínas por proteómica en biopsias tumorales con mutaciones de cáncer, activación de la vía PI3K y supervivencia libre de progresión en la combinación de exemestano y everolimus.
- Se propone establecer la incidencia de mutaciones en fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa (PIK3CA) y proteína quinasa B (AKT) en sangre periférica de pacientes con cáncer de mama avanzado susceptibles de tratamiento con everolimus y exemestano y explorar si la presencia de tales mutaciones está asociada con el resultado del tratamiento en estos pacientes.
Población de estudio:
Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos cuya enfermedad es refractaria a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos (AINE) y tienen una recurrencia o progresión documentada en la última terapia para el cáncer de mama.
Número de pacientes y centros:
- 175 pacientes para muestras de sangre y tejido tumoral archivado, 50 para biopsia de tumor fresco, otros 30 para biopsia de tumor fresco en enfermedad progresiva
- 30 hospitales en los Países Bajos.
Fase de tratamiento:
Los pacientes serán tratados con dosis diarias de 10 mg de everolimus (ya sea 2 tabletas de 5 mg o 1 tableta de 10 mg) en combinación con exemestano (tabletas diarias de 25 mg).
Se permitirá el ajuste de la dosis (reducción, interrupción) de acuerdo con los hallazgos de seguridad.
El tratamiento continuará hasta que se cumpla una de las siguientes condiciones y lo que ocurra primero: progresión del tumor, toxicidad inaceptable según el criterio del investigador, deseo del paciente, muerte, interrupción del estudio por cualquier otro motivo. El tratamiento posterior después de la progresión quedará a criterio del investigador.
Los médicos recopilarán datos sobre demografía, tratamientos previos, eficacia de everolimus y exemestano, así como sobre los efectos tóxicos de esta combinación de acuerdo con las buenas prácticas clínicas (BPC) en el expediente del paciente.
Consideraciones estadísticas:
Dado que la mayoría de los estudios involucran el uso de nuevas técnicas, el diseño del estudio será principalmente exploratorio. Para el análisis de muestras de sangre y el análisis de tejido tumoral de archivo se requerirán al menos 175 pacientes. Para las biopsias de tejido tumoral, se espera que un número de 50 pacientes dé una idea de las diferencias entre los pacientes con beneficio clínico y aquellos con enfermedad progresiva temprana; de 30 de estos pacientes se tomará una biopsia del tumor cuando la enfermedad progrese.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Anticipado)
175
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Almere, Países Bajos
- Flevoziekenhuis
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Amsterdam, Países Bajos
- The Netherlands Cancer Institute
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Amsterdam, Países Bajos
- BovenIJ ziekenhuis
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Apeldoorn, Países Bajos
- Gelre
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Arnhem, Países Bajos
- Rijnstate Ziekenhuis
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Breda, Países Bajos
- Amphia Ziekenhuis
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Delft, Países Bajos
- Reinier de Graaf Groep
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Den Haag, Países Bajos
- MC Haaglanden
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Den Haag, Países Bajos
- Haga
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Den Helder, Países Bajos
- GEMINI
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Deventer, Países Bajos
- Deventer Ziekenhuis
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Eindhoven, Países Bajos
- Maxima Medisch Centrum
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Gouda, Países Bajos
- Groene Hart Ziekenhuis
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Hilversum, Países Bajos
- Tergooi Ziekenhuizen
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Hoofddorp, Países Bajos
- Spaarne Ziekenuis
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Leeuwarden, Países Bajos
- MC Leeuwarden
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Leiden, Países Bajos
- LUMC
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Nijmegen, Países Bajos
- Canisius Ziekenhuis
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Roosendaal And Bergen Op Zoom, Países Bajos
- Bravis
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Rotterdam, Países Bajos
- Erasmus University Medical Center
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Rotterdam, Países Bajos
- Ikazia
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Schiedam, Países Bajos
- Vlietland
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Sittard, Países Bajos
- Orbis MC
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Tilburg, Países Bajos
- Elisabeth - Tweesteden
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Utrecht, Países Bajos
- UMC Utrecht
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Venray, Países Bajos
- VieCuri
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Zwolle, Países Bajos
- Isala
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Países Bajos, 1007 MB
- VU University Medical Center
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Femenino
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mujeres adultas (≥ 18 años de edad) con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado no susceptible de tratamiento curativo mediante cirugía o radioterapia.
- Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+)
Mujeres postmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define ya sea por:
- Edad ≥ 55 años y un año o más de amenorrea
- Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con determinación de estradiol < 40 pg/ml
- Menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral
Enfermedad refractaria a AINE, definida como:
- a. Recurrencia durante o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol, o b. Progresión durante o dentro del mes posterior al final del tratamiento con letrozol o anastrozol para el cáncer de mama avanzado (localmente avanzado o metastásico)
- Nota: Letrozol o anastrozol no tienen que ser el último tratamiento antes de la inscripción. Otra terapia anticancerígena previa, p. tamoxifeno, fulvestrant están permitidos. Los pacientes deben haberse recuperado al grado 1 o mejor de cualquier evento adverso (excepto alopecia) relacionado con la terapia anterior antes de la inscripción.
- Evidencia radiológica o clínica de recurrencia o progresión en la última terapia sistémica antes de la inscripción.
- Nota: No hay restricciones en cuanto a la última terapia sistémica antes de la inscripción.
Función adecuada de la médula ósea y la coagulación, como lo demuestran:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
- Plaquetas ≥ 100 × 109/L
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 5,6 mmol/L
- INR (relación internacional normalizada) ≤ 2,0
Función hepática adecuada como se muestra por:
- Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 ULN (límite superior de lo normal) (o ≤ 5 si hay metástasis hepáticas)
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert)
Función renal adecuada demostrada por:
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
- Colesterol sérico en ayunas ≤ 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 × LSN. En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la terapia con estatinas u otros medicamentos hipolipemiantes (por ejemplo, fibratos), y cuando se hayan alcanzado los valores mencionados anteriormente.
- Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de detección y de acuerdo con las pautas locales.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con sobreexpresión de HER2 mediante pruebas de laboratorio locales (tinción IHC 3+ o hibridación in situ positiva).
- Tratamiento previo con inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin).
- Radioterapia dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura, que luego puede completarse dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de la inscripción.
- Actualmente recibe terapia de reemplazo hormonal, a menos que se interrumpa antes de la inscripción.
- Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides, en el momento del ingreso al estudio, excepto en los casos que se describen a continuación:
- Aplicaciones tópicas (por ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos.
- Los pacientes con dosis bajas estables de corticosteroides durante al menos dos semanas antes de la inscripción están permitidos en caso de tratamiento de metástasis cerebrales.
- Carcinomatosis linfangítica difusa bilateral o metástasis de pulmón como única manifestación de la enfermedad (>50 % de compromiso pulmonar), evidencia de metástasis estimadas en más de un tercio del hígado según lo definido por ecografía y/o tomografía computarizada.
- Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
- Diátesis hemorrágica activa o con medicación oral antivitamina K (excepto warfarina en dosis bajas y ácido acetilsalicílico o equivalente, siempre que el INR sea ≤ 2,0)
Cualquier condición médica severa y/o no controlada como:
- Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción, arritmia cardíaca grave no controlada
- Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 × LSN
- Trastornos infecciosos activos, agudos y crónicos (excepto para pacientes con hepatitis B y C positivos) y enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia de estudio
- Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados)
- Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco (capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón), saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir enfermedad pulmonar restrictiva, neumonitis o infiltrados pulmonares.
- Pacientes con resultado positivo para hepatitis B (VHB) o C (HBC) (serán elegibles los pacientes con resultado negativo para VHB-ADN, HBsAg y HBcAb, pero positivo para HBsAb con antecedentes previos de vacunación contra la hepatitis B; consulte también 1.4)
- Pacientes tratados con medicamentos reconocidos como inhibidores o inductores fuertes de la isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) en los últimos 5 días antes de la inscripción
- Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
- Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Everolimus más exemestano
Estudio de biomarcadores en pacientes que reciben tratamiento estándar
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Everolimus 10 mg, oral, diario; exemestano 25 mg, oral, diario.
Número de ciclos: hasta que se desarrolle progresión o toxicidad inaceptable.
De todos los pacientes, se recolectarán 4 muestras de sangre adicionales, de 6 ml cada una, y se tomará una biopsia tumoral opcional, si es elegible.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de biomarcadores a partir de tejido tumoral primario, biopsias de nuevos tumores y muestras de sangre
Periodo de tiempo: Antes de iniciar la terapia hasta progresión (promedio esperado hasta progresión: 11 meses)
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Evaluación de biomarcadores para obtener más información sobre las características del tumor a fin de predecir qué pacientes tendrán una alta probabilidad de una supervivencia prolongada sin progresión.
Para la evaluación de biomarcadores, el tejido tumoral primario, las biopsias de tejido tumoral nuevo y las muestras de sangre se analizarán en busca de miembros activados de la ruta PI3K mediante inmunohistoquímica y fosfoproteómica, y para determinar la incidencia de mutaciones en la ruta PI3K.
Los hallazgos se compararán con el resultado del tratamiento y con los resultados de otros estudios.
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Antes de iniciar la terapia hasta progresión (promedio esperado hasta progresión: 11 meses)
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la terapia hasta la primera progresión informada (promedio esperado hasta la progresión: 11 meses)
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La supervivencia libre de progresión (PFS) es el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada.
La progresión de la enfermedad se evaluará mediante evaluación radiológica o, si así consta en el expediente del paciente, mediante signos clínicos claros.
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Desde el inicio de la terapia hasta la primera progresión informada (promedio esperado hasta la progresión: 11 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la terapia hasta los 28 días después de la progresión (promedio esperado hasta la progresión: 11 meses)
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Los eventos adversos relacionados con everolimus se registrarán de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) v4.03.
Se registrará el número de eventos y las peores calificaciones, así como las razones para la reducción de la dosis y la suspensión.
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Desde el inicio de la terapia hasta los 28 días después de la progresión (promedio esperado hasta la progresión: 11 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Epie Boven, Prof.dr. MD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109653. Epub 2011 Dec 7.
- Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA 3rd, Baselga J, Gnant M, Hortobagyi GN, Campone M, Pistilli B, Piccart M, Melichar B, Petrakova K, Arena FP, Erdkamp F, Harb WA, Feng W, Cahana A, Taran T, Lebwohl D, Rugo HS. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1. Epub 2013 Oct 25. Erratum In: Adv Ther. 2014 Sep;31(9):1008-9.
- Lauring J, Park BH, Wolff AC. The phosphoinositide-3-kinase-Akt-mTOR pathway as a therapeutic target in breast cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2013 Jun 1;11(6):670-8. doi: 10.6004/jnccn.2013.0086.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
1 de marzo de 2014
Finalización primaria (Anticipado)
1 de enero de 2021
Finalización del estudio (Anticipado)
1 de enero de 2021
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
2 de abril de 2014
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
7 de abril de 2014
Publicado por primera vez (Estimar)
10 de abril de 2014
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
14 de octubre de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de octubre de 2019
Última verificación
1 de octubre de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias
- Neoplasias de mama
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Antagonistas de hormonas
- Inhibidores de la aromatasa
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas de estrógeno
- Everolimus
- Exemestano
Otros números de identificación del estudio
- EudraCT 2013-004120-11
- BOOG 2013-06 (Otro identificador: Dutch Breast Cancer Research Group (Borstkanker Onderzoek Groep; BOOG))
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .