夜间服用羟丁酸钠对帕金森病症状影响的研究 (PD-Xyrem)

背景和理由

白天过度嗜睡 (EDS) 等非运动症状显着损害帕金森病 (PD) 患者的生活质量。 除了这些症状的令人不安的特征外，例如，EDS 还与认知能力或情绪下降有关，即抑郁 [1,2]。 EDS 的最主要原因是夜间睡眠中断 [3]。 此外，夜间睡眠中断也可能影响伴侣或看护者的生活质量。 到目前为止，尚未详细研究非运动症状的这一方面。 总之，我们坚信，改善 PD 患者的夜间睡眠是一种很有前途的潜在策略，可以减少 PD 患者及其伴侣或护理人员的多种症状和不良事件。 此外，睡眠调节是最近引入的潜在神经保护策略的方法，例如 因为睡眠剥夺与大脑中的神经退行性过程有关 [4,5]。

最近的一项研究表明，PD 患者夜间应用羟丁酸钠不仅可以改善夜间睡眠质量，还可以降低 EDS [6]。 然而，这项研究存在明显的方法学局限性，因为它是一项单臂、开放标签、非对照研究。

综上所述，羟丁酸钠夜间应用似乎是一种很有前途的 PD 患者治疗方法，但仍缺乏方法学上正确的证据。

研究产品

本研究中使用的研究产品是 Xyrem，它于 2006 年 6 月被 Swissmedic 批准用于治疗发作性睡病患者的猝倒症。 Xyrem 属于镇静剂类别。 羟丁酸钠化学名称为4-羟基丁酸钠，分子式为C4H7NaO3。 Xyrem 口服溶液每毫升 USP 纯净水含有 500 毫克羟丁酸钠，用苹果酸中和至 pH 7.5。 它必须在夜间分次口服服用。 主要通过代谢消除，半衰期为0.5～1小时。 药代动力学是非线性的，随着剂量从 4.5 克增加到 9 克，血药浓度增加 3.8 倍。 重复给药不会改变药代动力学。

Xyrem 的确切机制尚不清楚。 然而，Xyrem 正在增强深度睡眠，从而加强夜间睡眠。 由于夜间睡眠障碍和 EDS 是 PD 患者的主要非运动症状，我们旨在研究 Xyrem 应用对 PD 患者的益处（有关详细信息，请参见 Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012）。

迄今为止的临床数据

一项不受控制的开放标签研究给予夜间羟丁酸钠治疗 PD 患者白天过度嗜睡 [6]。 到目前为止，没有其他经过测试的治疗——无论是兴奋剂，还是整夜持续的多巴胺能刺激——已经产生了如此显着的 EDS 改善：平均 Epworth 嗜睡量表值从 15.6 分（严重嗜睡，与发作性睡病患者相当）下降到 9.0 (正常值）（表 1）。 此外，睡眠质量和疲劳度也得到改善。

在安全性方面，呼吸暂停低通气指数 (AHI) 从 7 上升到 13，但羟丁酸钠的氧饱和度保持稳定 [6]。 然而，这项研究存在重大的方法学局限性。 首先，它是开放标签的，其次，白天过度嗜睡仅通过主观措施进行评估，即使用经过验证的问卷。

剂量原理

标准最大剂量，对应于本研究中使用的最大剂量，在分剂量方案中为每晚 9g（对应于 18ml）。 由于 Xyrem 被批准用于长期使用，并且在当前研究中仅使用超过 6 周，因此无需采取有关摄入持续时间的具体预防措施。

本研究中的排除标准符合 Swissmedic 列出的 Xyrem 应用禁忌症：受试者不包括在怀孕、应用其他中枢神经系统镇静药物（阿片类药物、巴比妥类药物）、肝功能衰竭、肾功能不全等严重疾病、充血性心力衰竭和严重的抑郁症。

与大多数药物一样，Xyrem 可能并在少数情况下导致多种不良事件。 由于最大剂量也伴随着较高的不良事件发生率，因此初始剂量设定为每晚3g，甚至低于“Arzneimittelcompendium”建议的起始剂量，并谨慎逐步增加至个体最佳剂量小心。 安全应用的关键特征是对患者的准确监测，这在本研究中通过定期访问和电话进行保证。

Xyrem 与潜在的呼吸抑制有关。 在 Ondo 等人的研究中。 [6] 应用夜间羟丁酸钠后总呼吸暂停轻度增加，而氧去/饱和值保持稳定。 然而，本研究不包括 AHI 升高或氧饱和度低的受试者（参见排除标准第 7.2 节）。 然而，AHI 将在所有受试者的药物应用前后进行测量，以便将来更好地评估这方面。

迄今为止，还没有批准用于治疗 PD 中的睡眠障碍或 EDS 的药物。 到目前为止，夜间羟丁酸钠的应用显示出对 PD 患者的最大改善。 莫达非尼或 Rivotril 已被证明对 PD 患者的 EDS 或睡眠有一些好处。 然而，这些药物并不是真正的替代疗法，因为它们的作用只是温和的，而且它们在 PD 患者中的应用经验仍然不足。

风险/收益和道德考虑

Xyrem 是 FDA 和 Swissmedic 授权用于发作性睡病患者的药物，其在临床实践中的耐受性非常好。 众所周知，使用 Xyrem 可以改善发作性睡病患者的夜间睡眠质量，减少 EDS。 在与患者打交道时，众所周知，任何类型的睡眠障碍（内源性和外源性）都会影响白天的警觉性，同时也会影响生活质量。 众所周知，PD 的非运动症状，即 EDS 对患者及其护理人员的生活质量产生重大影响。 因此，改善夜间睡眠将是提高患者白天健康状况的一种有前途的可能性。

除了上述对 EDS 的症状影响外，睡眠调节可能在未来成为一种潜在的疾病调节策略。 动物实验数据表明，睡眠受限会加重神经退行性疾病 (6) - 目前正在研究睡眠调节是否也能起到相反的作用。

因此，第 4.5 节中提到的不良事件的控制风险必须与改善患者和护理人员生活质量的潜在益处及其对运动和非运动症状和长期疾病缓解的潜在影响相关联。