パーキンソン病における夜間オキシベートナトリウムの症候効果に関する研究 (PD-Xyrem)

背景と根拠

日中の過度の眠気 (EDS) などの非運動症状は、パーキンソン病 (PD) 患者の生活の質を著しく損なっています。 これらの症状の不穏な特徴に加えて、例えば EDS は、認知能力や気分の低下、つまりうつ病にも関連しています [1,2]。 EDS の最も顕著な原因は、夜間睡眠の中断です [3]。 さらに、夜の睡眠の乱れは、パートナーや介護者の生活の質にも影響を与える可能性があります。 非運動症状のこの側面は、これまで詳細に調査されていません。 結論として、PD患者の夜間睡眠の改善は、PD患者とそのパートナーまたは介護者のいくつかの症状と有害事象を軽減するための有望な潜在的な戦略であると確信しています. さらに、睡眠調節は、潜在的な神経保護戦略の最近導入されたアプローチです。 睡眠不足は脳の神経変性プロセスと関連していた[4,5]。

最近の研究では、PD 患者にオキシベート ナトリウムを夜間に塗布すると、夜間の睡眠の質が改善されるだけでなく、EDS が減少することがすでに示されています [6]。 ただし、この研究は単群、非盲検、非対照研究であったため、方法論的に重大な制限がありました。

要約すると、オキシベートナトリウムの夜間適用は、PD 患者の有望な治療法であると思われるが、方法論的に正しい証拠はまだ不足している.

治験薬

この研究で使用された治験薬は、ナルコレプシー患者の脱力発作の治療薬として 2006 年 6 月に Swissmedic によって承認された Xyrem です。 ザイレムは鎮静剤のクラスに属します。 オキシベート ナトリウムの化学名は 4-ヒドロキシ酪酸ナトリウムで、その分子式は C4H7NaO3 です。 Xyrem 経口溶液には、リンゴ酸で pH 7.5 に中和された USP 精製水 1 ミリリットルあたり 500 mg のオキシベート ナトリウムが含まれています。 分割用量体制で夜間に経口摂取する必要があります。 主に代謝によって消失し、半減期は 0.5 ～ 1 時間です。 薬物動態は非線形であり、用量が 4.5 g から 9 g に 2 倍になると血中濃度が 3.8 倍に増加します。 反復投与によって薬物動態は変化しない。

Xyrem の正確なメカニズムは不明です。 ただし、Xyrem は深い睡眠を強化するため、夜の睡眠を強化します。 夜間睡眠障害と EDS は、PD に苦しむ患者の主要な非運動症状であるため、PD 患者に対する Xyrem アプリケーションの利益を調査することを目的としています (詳細については、Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012 を参照してください)。

これまでの臨床データ

無対照の非盲検試験では、PD の日中の過度の眠気に対してオキシベートナトリウムを夜間投与した[6]。 覚せい剤であろうと、一晩の連続的なドーパミン作動性刺激であろうと、これまでにテストされた他の治療法はありません.EDSの劇的な改善をもたらしました.エプワース眠気尺度の平均値は15.6ポイント（ナルコレプシー患者に匹敵する重度の眠気）から9.0（正常値) (表 1)。 さらに、睡眠の質と疲労も改善されました。

安全性の観点から、無呼吸低呼吸指数 (AHI) は 7 から 13 に上昇しましたが、酸素飽和度はオキシベート ナトリウムで安定したままでした [6]。 しかし、この研究には重大な方法論的限界がありました。 第一に、それは非盲検であり、第二に、過度の日中の眠気は、主観的な尺度、つまり検証済みのアンケートのみによって評価されました.

用量の根拠

この研究で使用された最大用量に対応する標準最大用量は、分割用量体制で1泊あたり9g（18mlに相当）です。 Xyrem は長期使用が承認されており、現在の研究では 6 週間しか適用されていないため、摂取期間に関する特別な注意事項はありません。

本研究の除外基準は、Swissmedic によってリストされた Xyrem アプリケーションの場合の禁忌を満たしています。妊娠、他の CNS 鎮静薬（オピオイド、バルビツレート）の適用、肝不全などの重篤な病状、腎機能不全、うっ血性心不全と重度のうつ病。

ほとんどの薬剤と同様に、Xyrem は、いくつかの有害事象を引き起こす可能性があります。 最大用量は有害事象の発生率も高くなるため、初期用量は1泊3gに設定されています。これは、「Arzneimittelcompendium」による推奨開始用量よりもさらに低く、慎重かつ段階的に個々の最適用量まで増加されます.気をつけて。 安全なアプリケーションの重要な機能は、患者の正確な監視です。これは、本研究での定期的な訪問と電話で保証されています。

Xyrem は、潜在的な呼吸抑制と関連付けられています。 音頭らの研究では。 [6] 夜間のオキシベートナトリウムの適用後、全無呼吸が軽度に増加したが、酸素飽和度/脱酸素値は安定したままであった. それにもかかわらず、AHIの上昇または酸素飽和度の低い被験者は、本研究には含まれていません（除外基準セクション7.2を参照）。 ただし、AHI は、将来的にこの側面のより良い評価を可能にする、すべての被験者の薬物適用の前後に測定されます。

現在のところ、PD の睡眠障害または EDS に対する承認済みの医薬品はありません。 これまでのところ、夜間のオキシベートナトリウムの適用は、PD患者の最大の改善を明らかにしました. モダフィニルまたはリボトリルは、PD 患者の EDS または睡眠に何らかの利点があることが実証されています。 しかし、これらの薬物療法は、効果が中程度であり、PD 患者への適用の経験がまだ不十分であるため、実際には代替治療法ではありません。

リスク/ベネフィットおよび倫理的考慮事項

Xyrem は、ナルコレプシー患者に使用するために FDA および Swissmedic によって認可された薬であり、臨床診療における忍容性は非常に良好です。 ザイレムを使用すると、ナルコレプシーに苦しむ患者の夜間睡眠の質が改善され、EDSが減少することが知られています。 患者に対処する際に、あらゆる種類の睡眠障害（内因性および外因性）が日中の警戒を損なうと同時に、生活の質を損なうことはよく知られています. PDの非運動症状、すなわち EDS は、患者とその介護者の生活の質に大きな影響を与えます。 したがって、夜間の睡眠を改善することは、患者の日中の健康を向上させる有望な可能性です。

前述の EDS に対する症状への影響に加えて、睡眠調節は、潜在的な疾患調節戦略として将来出現する可能性があります。 実験動物のデータは、睡眠制限による神経変性疾患の悪化を示しています (6) - 睡眠調節が逆の方法でも機能するかどうかは現在調査中です.

したがって、セクション 4.5 で言及された有害事象の制御されたリスクは、患者と介護者の生活の質の改善の潜在的な利益、ならびに運動症状および非運動症状への潜在的な影響、および長期的な疾患の修正との関連で見られなければなりません。