Studie av de symptomatiska effekterna av nattligt natriumoxibat vid Parkinsons sjukdom (PD-Xyrem)

Bakgrund och motivering

Icke-motoriska symtom som överdriven sömnighet under dagen (EDS) försämrar påtagligt livskvaliteten hos patienter med Parkinsons sjukdom (PD). Förutom den störande karaktären hos dessa symtom är EDS till exempel också kopplat till en minskning av kognitiva förmågor eller humör, d.v.s. depression [1,2]. Den mest framträdande orsaken till EDS är en störning av nattsömnen [3]. Dessutom påverkar störd nattsömn sannolikt livskvaliteten för partners eller vårdgivare. Denna aspekt av icke-motoriska symtom har hittills inte undersökts i detalj. Sammanfattningsvis är vi fast övertygade om att förbättringen av nattsömn hos PD-patienter är en lovande potentiell strategi för att minska flera symtom och biverkningar hos PD-patienter och deras partner eller vårdgivare. Dessutom är sömnmodulering ett nyligen introducerat tillvägagångssätt för potentiella neuroprotektiva strategier, t.ex. eftersom sömnbrist var kopplat till neurodegenerativa processer i hjärnan [4,5].

Det har redan visats i en nyligen genomförd studie att den nattliga appliceringen av natriumoxybat hos PD-patienter inte bara förbättrar den nattliga sömnkvaliteten, utan åtföljs av en minskning av EDS [6]. Det fanns dock betydande metodologiska begränsningar för denna studie, eftersom det var en enarmad, öppen, okontrollerad studie.

Sammanfattningsvis verkar den nattliga appliceringen av natriumoxybat vara en lovande behandling för PD-patienter, men metodologiskt korrekta bevis saknas fortfarande.

Undersökningsprodukt

Den undersökningsprodukt som används i denna studie är Xyrem, som godkändes av Swissmedic i juni 2006 för behandling av kataplexier hos patienter med narkolepsi. Xyrem tillhör klassen lugnande medel. Det kemiska namnet för natriumoxybat är natrium-4-hydroxibutyrat och dess molekylformel är C4H7NaO3. Xyrem oral lösning innehåller 500 mg natriumoxybat per milliliter USP renat vatten, neutraliserat till pH 7,5 med äppelsyra. Det måste tas oralt på natten i en delad dosregim. Det elimineras huvudsakligen genom metabolism med en halveringstid på 0,5 till 1 timme. Farmakokinetiken är olinjär med blodnivåer som ökar 3,8 gånger då dosen fördubblas från 4,5 till 9 g. Farmakokinetiken förändras inte vid upprepad dosering.

Den exakta mekanismen för Xyrem är okänd. Men Xyrem förbättrar djupsömnen och stärker därför nattsömnen. Eftersom störd nattsömn och EDS är viktiga icke-motoriska symtom hos patienter som lider av PD strävar vi efter att undersöka vinsten av Xyrem-applikationen för PD-patienter (för detaljerad information se Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Kliniska data hittills

En okontrollerad öppen studie administrerade nattligt natriumoxybat för överdriven sömnighet under dagtid vid PD [6]. Ingen annan testad behandling hittills - vare sig det är stimulantia, vare sig det är kontinuerlig dopaminerg stimulering över natten - har gett en så dramatisk förbättring av EDS: medelvärden för Epworths sömnighetsskala sjönk från 15,6 poäng (svår sömnighet, jämförbar med patienter med narkolepsi) till 9,0 ( normala värden) (tabell 1). Dessutom förbättrades sömnkvaliteten och tröttheten också.

När det gäller säkerhet steg Apné-Hypopnea-Index (AHI) från 7 till 13, men syremättnaden förblev stabil på natriumoxybat [6]. Det fanns dock betydande metodologiska begränsningar för denna studie. För det första var det öppen, och för det andra bedömdes överdriven sömnighet under dagtid endast genom subjektiva mått, d.v.s. med validerade frågeformulär.

Dosmotiv

Den maximala standarddosen, motsvarande den maximala dosen som används i denna studie, är 9 g (motsvarar 18 ml) per natt i en delad dosregim. Eftersom Xyrem är godkänt för långvarig användning och endast appliceras under 6 veckor i den aktuella studien, behöver inga specifika försiktighetsåtgärder vidtas angående intagets varaktighet.

Uteslutningskriterierna i denna studie uppfyller kontraindikationerna vid användning av Xyrem som listats av Swissmedic: försökspersoner är inte inkluderade vid graviditet, applicering av andra CNS-sedativa läkemedel (opioider, barbiturater), allvarliga medicinska tillstånd som leversvikt, njurinsufficiens, kongestiv hjärtsvikt och svår depression.

Som de flesta läkemedel kan Xyrem potentiellt och i få fall leda till flera biverkningar. Eftersom den maximala dosen också åtföljs av en högre förekomst av biverkningar, sätts initialdosen till 3g per natt, vilket till och med är under den föreslagna startdosen enligt "Arzneimittelcompendium" och ökas försiktigt och stegvis till den individuella optimala dosen noggrant. Nyckelfunktionen för en säker applikation är noggrann övervakning av patienterna, vilket är motiverat med regelbundna besök och telefonsamtal i denna studie.

Xyrem har associerats med potentiell andningsdepression. I studien av Ondo et al. [6] totala apnéer ökade milt efter applicering av nattligt natriumoxybat, medan syrede-/mättnadsvärden förblev stabila. Ändå ingår inte försökspersoner med förhöjd AHI eller låg syremättnad i denna studie (se uteslutningskriterier avsnitt 7.2). AHI kommer dock att mätas före och efter läkemedelsapplicering i alla ämnen, vilket möjliggör en bättre utvärdering av denna aspekt i framtiden.

Aktuellt finns ingen godkänd medicin för sömnstörningar eller EDS vid PD. Hittills har användningen av nattligt natriumoxybat avslöjat de största förbättringarna hos PD-patienter. Modafinil eller Rivotril har visats ha vissa fördelar på EDS eller sömn hos PD-patienter. Dessa mediciner är dock egentligen inte en alternativ behandling eftersom effekterna endast är måttliga och erfarenheten av deras applicering på PD-patienter fortfarande är otillräcklig.

Risker/fördelar och etiska överväganden

Xyrem är ett läkemedel som är licensierat av FDA och Swissmedic för användning hos patienter med narkolepsi, och dess tolerabilitet i klinisk praxis är mycket bra. Det är känt att användningen av Xyrem leder till en förbättring av kvaliteten på nattsömn hos patienter som lider av narkolepsi, vilket minskar EDS. I hanteringen av patienter är det välkänt att sömnstörningar av alla slag (endogena såväl som exogena) försämrar vaksamheten dagtid och samtidigt livskvaliteten. Det är känt att icke-motoriska symtom på PD, dvs. EDS, har en stor inverkan på livskvaliteten för patienter - såväl som deras vårdare. Att förbättra nattsömnen skulle därför vara en lovande möjlighet att förbättra patienternas välbefinnande under dagtid.

Förutom den nämnda symtomatiska effekten på EDS, kan sömnmodulering i framtiden komma att dyka upp som en potentiell sjukdomsmodulerande strategi. Djurförsöksdata har visat på en förvärring av neurodegenerativ sjukdom med sömnrestriktion (6) - det är för närvarande under utredning om sömnmodulering också kan fungera på motsatt sätt.

Därmed måste den kontrollerade risken för de nämnda biverkningarna i avsnitt 4.5 ses i relation till den potentiella nyttan av förbättrad livskvalitet för patienter och vårdare samt dess potentiella inverkan på motoriska och icke-motoriska symtom och långvarig sjukdomsmodifiering.