Tutkimus yöllisen natriumoksibaatin oireista Parkinsonin taudissa (PD-Xyrem)

Tausta ja perustelut

Ei-motoriset oireet, kuten liiallinen päiväunisuus (EDS), heikentävät merkittävästi Parkinsonin tautia (PD) sairastavien potilaiden elämänlaatua. Näiden oireiden häiritsevän luonteen lisäksi esimerkiksi EDS liittyy myös kognitiivisten kykyjen tai mielialan heikkenemiseen eli masennukseen [1,2]. Näkyvin syy EDS:ään on yöunen häiriintyminen [3]. Lisäksi häiriintynyt yöuni vaikuttaa todennäköisesti myös kumppanien tai omaishoitajien elämänlaatuun. Tätä ei-motoristen oireiden näkökohtaa ei ole toistaiseksi tutkittu yksityiskohtaisesti. Yhteenvetona totean, että olemme vakaasti vakuuttuneita siitä, että yöunen parantaminen PD-potilailla on lupaava mahdollinen strategia useiden oireiden ja haittatapahtumien vähentämiseksi PD-potilailla ja heidän kumppaneilla tai hoitajilla. Lisäksi unen modulaatio on äskettäin käyttöön otettu lähestymistapa mahdollisiin hermostoa suojaaviin strategioihin, esim. koska unen puute oli yhteydessä aivojen hermostoa rappeutuviin prosesseihin [4,5].

Äskettäisessä tutkimuksessa on jo osoitettu, että natriumoksibaatin yöllinen käyttö PD-potilailla ei ainoastaan ​​paranna yöunen laatua, vaan siihen liittyy myös EDS:n väheneminen [6]. Tässä tutkimuksessa oli kuitenkin merkittäviä metodologisia rajoituksia, koska se oli yksihaarainen, avoin, kontrolloimaton tutkimus.

Yhteenvetona voidaan todeta, että natriumoksibaatin yöllinen käyttö näyttää olevan lupaava hoito PD-potilaille, mutta metodologisesti oikeaa näyttöä ei vielä ole.

Tutkimustuote

Tässä tutkimuksessa käytetty tutkimustuote on Xyrem, jonka Swissmedic hyväksyi kesäkuussa 2006 katapleksioiden hoitoon narkolepsiapotilailla. Xyrem kuuluu rauhoittavien lääkkeiden luokkaan. Natriumoksibaatin kemiallinen nimi on natrium-4-hydroksibutyraatti ja sen molekyylikaava on C4H7NaO3. Xyrem-oraaliliuos sisältää 500 mg natriumoksibaattia millilitrassa USP-puhdistettua vettä, neutraloitu pH-arvoon 7,5 omenahapolla. Se on otettava suun kautta yöllä jaettuna annoksena. Se eliminoituu pääasiassa metabolian kautta puoliintumisajan ollessa 0,5–1 tunti. Farmakokinetiikka on epälineaarinen, ja pitoisuus veressä nousee 3,8-kertaiseksi, kun annos kaksinkertaistuu 4,5 grammasta 9 grammaan. Toistuva annostus ei muuta farmakokinetiikkaa.

Xyremin tarkkaa mekanismia ei tunneta. Xyrem kuitenkin tehostaa syvää unta ja vahvistaa siten yöunta. Koska häiriintynyt yöuni ja EDS ovat merkittäviä ei-motorisia oireita PD-potilailla, pyrimme tutkimaan Xyrem-sovelluksen hyötyjä PD-potilaille (katso tarkempia tietoja Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Kliiniset tiedot tähän mennessä

Kontrolloimattomassa avoimessa tutkimuksessa annettiin yöllä natriumoksibaattia liialliseen päiväuneliaisuuteen PD:ssä [6]. Mikään muu testattu hoito – olipa kyseessä stimulantit tai jatkuva dopaminerginen stimulaatio yön yli – ei ole tuottanut näin dramaattista parannusta EDS:ään: Epworthin uneliaisuusasteikon keskiarvot putosivat 15,6 pisteestä (vaikea uneliaisuus, verrattavissa narkolepsiapotilaisiin) 9,0:aan ( normaaliarvot) (taulukko 1). Lisäksi unen laatu ja väsymys paranivat.

Turvallisuuden kannalta apnea-hypopnea-indeksi (AHI) nousi 7:stä 13:een, mutta natriumoksibaatin happisaturaatiot pysyivät vakaana [6]. Tässä tutkimuksessa oli kuitenkin merkittäviä metodologisia rajoituksia. Ensinnäkin se oli avoin, ja toiseksi liiallista päiväunisuutta arvioitiin vain subjektiivisilla mittareilla, eli validoiduilla kyselylomakkeilla.

Annoksen perustelut

Standardi maksimiannos, joka vastaa tässä tutkimuksessa käytettyä enimmäisannosta, on 9 g (vastaa 18 ml) yötä kohden jaetun annoksen aikana. Koska Xyrem on hyväksytty pitkäaikaiseen käyttöön ja sitä käytetään vain yli 6 viikon ajan nykyisessä tutkimuksessa, erityisiä varotoimia ei tarvitse tehdä käytön keston suhteen.

Tämän tutkimuksen poissulkemiskriteerit täyttävät Swissmedicin ilmoittamat Xyrem-sovelluksen vasta-aiheet: tutkittavat eivät ole mukana raskauden, muiden keskushermostoa rauhoittavien lääkkeiden (opioidit, barbituraatit), vaikeiden sairauksien, kuten maksan vajaatoiminnan, munuaisten vajaatoiminnan, tapauksessa, sydämen vajaatoiminta ja vaikea masennus.

Kuten useimmat lääkkeet, Xyrem voi mahdollisesti ja joissakin tapauksissa johtaa useisiin haittatapahtumiin. Koska maksimiannokseen liittyy myös enemmän haittatapahtumia, aloitusannos on asetettu 3 g:ksi yötä kohti, joka on jopa "Arzneimittelcompendiumin" mukaisen ehdotetun aloitusannoksen alapuolella, ja sitä nostetaan varovasti ja asteittain yksilölliseen optimaaliseen annokseen. huolellisesti. Turvallisen sovelluksen keskeinen piirre on potilaiden tarkka seuranta, mikä on tässä tutkimuksessa perusteltua säännöllisillä käynneillä ja puheluilla.

Xyrem on yhdistetty mahdolliseen hengityslamaan. Ondon et al. [6] apneoiden kokonaismäärä lisääntyi lievästi yöllisen natriumoksibaatin käytön jälkeen, kun taas hapen de-/saturaatioarvot pysyivät vakaina. Tästä huolimatta potilaat, joilla on kohonnut AHI tai alhainen happisaturaatio, eivät sisälly tähän tutkimukseen (katso poissulkemiskriteerit kohta 7.2). Kuitenkin AHI mitataan ennen ja jälkeen huumeiden käytön kaikissa aiheissa, mikä mahdollistaa tämän näkökohdan paremman arvioinnin tulevaisuudessa.

Tähän mennessä PD:ssä ei ole hyväksyttyä lääkettä unihäiriöihin tai EDS:ään. Toistaiseksi yöllisen natriumoksibaatin käyttö on paljastanut suurimmat parannukset PD-potilailla. Modafinililla tai Rivotrililla on osoitettu olevan joitakin etuja PD-potilaiden EDS- tai uneen. Nämä lääkkeet eivät kuitenkaan ole varsinainen vaihtoehtoinen hoitomuoto, koska vaikutukset ovat vain kohtalaisia ​​ja kokemus niiden käytöstä PD-potilailla on edelleen riittämätön.

Riskit/edut ja eettiset näkökohdat

Xyrem on FDA:n ja Swissmedicin lisensoima lääke narkolepsiapotilaille, ja sen siedettävyys kliinisessä käytännössä on erittäin hyvä. Tiedetään, että Xyremin käyttö parantaa yöunen laatua narkolepsiasta kärsivillä potilailla ja vähentää EDS:ää. Potilaiden kanssa asioinnissa tiedetään hyvin, että kaikenlaiset unihäiriöt (niin endogeeniset kuin eksogeeniset) heikentävät valppautta päivällä ja samalla elämänlaatua. Tiedetään, että PD:n ei-motoriset oireet, ts. EDS:llä on suuri vaikutus potilaiden ja heidän hoitajiensa elämänlaatuun. Yöunen parantaminen olisi siis lupaava mahdollisuus parantaa potilaiden päivähyvinvointia.

Mainitun EDS:n oireenmukaisen vaikutuksen lisäksi unen modulaatio saattaa tulevaisuudessa nousta mahdolliseksi sairautta moduloivaksi strategiaksi. Kokeelliset eläintiedot ovat osoittaneet hermostoa rappeuttavan taudin pahenemisen unirajoitteella (6) – parhaillaan tutkitaan, voiko unen modulaatio toimia myös päinvastoin.

Näin ollen kohdassa 4.5 mainittujen haittatapahtumien hallittua riskiä on tarkasteltava suhteessa mahdolliseen hyötyyn, joka koituu potilaiden ja hoitajien parantuneesta elämänlaadusta, sekä sen mahdollisesta vaikutuksesta motorisiin ja ei-motorisiin oireisiin ja sairauden pitkäaikaismuutokseen.