Untersuchung der symptomatischen Wirkungen von nächtlichem Natriumoxybat bei der Parkinson-Krankheit (PD-Xyrem)

Hintergrund und Begründung

Nicht-motorische Symptome wie exzessive Tagesmüdigkeit (EDS) beeinträchtigen die Lebensqualität von Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) deutlich. Neben dem störenden Charakter dieser Symptome ist EDS zum Beispiel auch mit einer Abnahme der kognitiven Fähigkeiten oder der Stimmung verbunden, d.h. Depressionen [1,2]. Die prominenteste Ursache für EDS ist eine Störung des nächtlichen Schlafs [3]. Darüber hinaus beeinflusst ein gestörter nächtlicher Schlaf wahrscheinlich auch die Lebensqualität von Partnern oder Betreuern. Dieser Aspekt der nicht-motorischen Symptome wurde bisher noch nicht im Detail untersucht. Zusammenfassend sind wir fest davon überzeugt, dass die Verbesserung des nächtlichen Schlafs bei PD-Patienten eine vielversprechende potenzielle Strategie zur Reduzierung mehrerer Symptome und unerwünschter Ereignisse bei PD-Patienten und ihren Partnern oder Betreuern ist. Darüber hinaus ist die Schlafmodulation ein kürzlich eingeführter Ansatz potenzieller neuroprotektiver Strategien, z. da Schlafentzug mit neurodegenerativen Prozessen im Gehirn in Verbindung gebracht wurde [4,5].

In einer aktuellen Studie konnte bereits gezeigt werden, dass die nächtliche Anwendung von Natriumoxybat bei Parkinson-Patienten nicht nur die nächtliche Schlafqualität verbessert, sondern mit einer Reduktion des EDS einhergeht [6]. Es gab jedoch erhebliche methodische Einschränkungen bei dieser Studie, da es sich um eine einarmige, offene, unkontrollierte Studie handelte.

Zusammenfassend scheint die nächtliche Anwendung von Natriumoxybat eine erfolgsversprechende Therapie für Parkinson-Patienten zu sein, methodisch korrekte Evidenz fehlt jedoch noch.

Prüfprodukt

Das in dieser Studie verwendete Prüfpräparat ist Xyrem, das von Swissmedic im Juni 2006 für die Behandlung von Kataplexien bei Patienten mit Narkolepsie zugelassen wurde. Xyrem gehört zur Klasse der Beruhigungsmittel. Der chemische Name für Natriumoxybat ist Natrium-4-hydroxybutyrat und seine Summenformel ist C4H7NaO3. Xyrem Lösung zum Einnehmen enthält 500 mg Natriumoxybat pro Milliliter USP Gereinigtes Wasser, neutralisiert auf pH 7,5 mit Äpfelsäure. Es muss nachts in einem geteilten Dosierungsschema oral eingenommen werden. Es wird hauptsächlich durch Metabolisierung mit einer Halbwertszeit von 0,5 bis 1 Stunde eliminiert. Die Pharmakokinetik ist nichtlinear, wobei die Blutspiegel um das 3,8-fache ansteigen, wenn die Dosis von 4,5 auf 9 g verdoppelt wird. Die Pharmakokinetik wird durch wiederholte Gabe nicht verändert.

Der genaue Wirkmechanismus von Xyrem ist unbekannt. Xyrem verbessert jedoch den Tiefschlaf und stärkt daher den nächtlichen Schlaf. Da gestörter Nachtschlaf und EDS wichtige nicht-motorische Symptome bei Patienten mit Parkinson sind, wollen wir den Nutzen der Xyrem-Anwendung für Patienten mit Parkinson untersuchen (für detaillierte Informationen siehe Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Bisherige klinische Daten

Eine unkontrollierte Open-Label-Studie verabreichte nächtliches Natriumoxybat gegen übermäßige Tagesschläfrigkeit bei PD [6]. Keine andere bisher getestete Behandlung – seien es Stimulanzien, sei es die kontinuierliche dopaminerge Stimulation über Nacht – hat zu einer so dramatischen Verbesserung des EDS geführt: Die mittleren Werte der Epworth-Schläfrigkeitsskala fielen von 15,6 Punkten (starke Schläfrigkeit, vergleichbar mit Patienten mit Narkolepsie) auf 9,0 ( Normalwerte) (Tabelle 1). Darüber hinaus verbesserten sich auch die Schlafqualität und die Müdigkeit.

In Bezug auf die Sicherheit stieg der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) von 7 auf 13, aber die Sauerstoffsättigung blieb auf Natriumoxybat stabil [6]. Es gab jedoch erhebliche methodische Einschränkungen dieser Studie. Erstens war es offen, und zweitens wurde übermäßige Tagesschläfrigkeit nur durch subjektive Maßnahmen, d. h. mit validierten Fragebögen, erfasst.

Dosis Begründung

Die maximale Standarddosis, die der in dieser Studie verwendeten Maximaldosis entspricht, beträgt 9 g (entspricht 18 ml) pro Nacht in einem geteilten Dosierungsschema. Da Xyrem für die Langzeitanwendung zugelassen ist und in der aktuellen Studie nur über 6 Wochen angewendet wird, müssen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der Dauer der Einnahme getroffen werden.

Die Ausschlusskriterien in der vorliegenden Studie erfüllen die von Swissmedic aufgelisteten Kontraindikationen bei der Anwendung von Xyrem: Probanden werden nicht eingeschlossen bei Schwangerschaft, Anwendung anderer ZNS-Sedativa (Opioide, Barbiturate), schweren Erkrankungen wie Leberversagen, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und schwere Depressionen.

Wie die meisten Arzneimittel kann Xyrem potenziell und in wenigen Fällen zu mehreren unerwünschten Ereignissen führen. Da die Maximaldosis auch mit einem höheren Auftreten von Nebenwirkungen einhergeht, wird die Anfangsdosis mit 3g pro Nacht sogar noch unter der empfohlenen Anfangsdosis laut Arzneimittelcompendium angesetzt und vorsichtig schrittweise bis zur individuell optimalen Dosis gesteigert sorgfältig. Das Hauptmerkmal einer sicheren Anwendung ist die genaue Überwachung der Patienten, die in der vorliegenden Studie durch regelmäßige Besuche und Telefonanrufe gewährleistet ist.

Xyrem wurde mit einer möglichen Atemdepression in Verbindung gebracht. In der Studie von Ondo et al. [6] Die gesamten Apnoen stiegen nach der Anwendung von nächtlichem Natriumoxybat leicht an, während die Sauerstoffentsättigungswerte stabil blieben. Trotzdem werden Probanden mit erhöhtem AHI oder niedriger Sauerstoffsättigung nicht in die vorliegende Studie eingeschlossen (siehe Ausschlusskriterien Abschnitt 7.2). Der AHI wird jedoch bei allen Probanden vor und nach der Medikamentengabe gemessen, um diesen Aspekt in Zukunft besser beurteilen zu können.

Bis heute gibt es kein zugelassenes Medikament für Schlafstörungen oder EDS bei PD. Bisher hat die Anwendung von nächtlichem Natriumoxybat die größten Verbesserungen bei Parkinson-Patienten gezeigt. Es wurde gezeigt, dass Modafinil oder Rivotril einige Vorteile bei EDS oder Schlaf bei PD-Patienten haben. Allerdings stellen diese Medikamente keine wirkliche Behandlungsalternative dar, da die Wirkung nur mäßig ist und die Erfahrungen mit ihrer Anwendung bei Parkinson-Patienten noch unzureichend sind.

Risiko/Nutzen und ethische Erwägungen

Xyrem ist ein von der FDA und Swissmedic für die Anwendung bei Patienten mit Narkolepsie zugelassenes Medikament mit sehr guter Verträglichkeit in der klinischen Praxis. Es ist bekannt, dass die Anwendung von Xyrem zu einer Verbesserung der nächtlichen Schlafqualität bei Patienten mit Narkolepsie führt und EDS verringert. Aus dem Umgang mit Patienten ist bekannt, dass Schlafstörungen jeglicher Art (endogene wie auch exogene) die Wachsamkeit am Tag und gleichzeitig die Lebensqualität beeinträchtigen. Es ist bekannt, dass nicht-motorische Symptome von PD, d.h. EDS, haben einen großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten – sowie ihrer Betreuer. Die Verbesserung des nächtlichen Schlafs wäre daher eine vielversprechende Möglichkeit, das Wohlbefinden der Patienten tagsüber zu steigern.

Zusätzlich zu der erwähnten symptomatischen Wirkung auf EDS könnte sich die Schlafmodulation in Zukunft als potenzielle krankheitsmodulierende Strategie herausstellen. Tierexperimentelle Daten haben eine Verschlimmerung der neurodegenerativen Erkrankung mit Schlafrestriktion gezeigt (6) – es wird derzeit untersucht, ob die Schlafmodulation auch in die entgegengesetzte Richtung wirken kann.

Dabei muss das kontrollierte Risiko der in Abschnitt 4.5 genannten unerwünschten Ereignisse in Relation zu dem potenziellen Nutzen einer verbesserten Lebensqualität von Patienten und Pflegekräften sowie seinem potenziellen Einfluss auf motorische und nicht-motorische Symptome und langfristige Krankheitsveränderungen gesehen werden.