Studio degli effetti sintomatici del sodio oxibato notturno nella malattia di Parkinson (PD-Xyrem)

Contesto e motivazione

I sintomi non motori come l'eccessiva sonnolenza diurna (EDS) compromettono notevolmente la qualità della vita nei pazienti con malattia di Parkinson (MdP). Oltre al carattere disturbante di questi sintomi, l'EDS, ad esempio, è anche legato a una diminuzione delle capacità cognitive o dell'umore, cioè alla depressione [1,2]. La causa più importante di EDS è un'interruzione del sonno notturno [3]. Inoltre, è probabile che il sonno notturno interrotto influenzi anche la qualità della vita dei partner o di chi si prende cura di loro. Questo aspetto dei sintomi non motori non è stato finora studiato in dettaglio. In conclusione, siamo fermamente convinti che il miglioramento del sonno notturno nei pazienti con PD sia una potenziale strategia promettente per ridurre diversi sintomi ed eventi avversi nei pazienti con PD e nei loro partner o caregiver. Inoltre, la modulazione del sonno è un approccio recentemente introdotto di potenziali strategie neuroprotettive, ad es. poiché la privazione del sonno era collegata a processi neurodegenerativi nel cervello [4,5].

È già stato dimostrato in un recente studio che l'applicazione notturna di sodio oxibato nei pazienti con MP non solo migliora la qualità del sonno notturno, ma è accompagnata da una riduzione dell'EDS [6]. C'erano, tuttavia, limitazioni metodologiche significative a questo studio, poiché si trattava di uno studio a braccio singolo, in aperto, non controllato.

In sintesi, l'applicazione notturna del sodio oxibato sembra essere un trattamento promettente per i pazienti con PD, ma mancano ancora evidenze metodologicamente corrette.

Prodotto sperimentale

Il prodotto sperimentale utilizzato in questo studio è Xyrem, che è stato approvato da Swissmedic nel giugno 2006 per il trattamento della cataplessia nei pazienti con narcolessia. Xyrem appartiene alla classe dei sedativi. Il nome chimico del sodio oxibato è sodio 4-idrossibutirrato e la sua formula molecolare è C4H7NaO3. Xyrem soluzione orale contiene 500 mg di sodio oxibato per millilitro di acqua purificata USP, neutralizzata a pH 7,5 con acido malico. Deve essere assunto per via orale durante la notte in un regime di dose frazionata. Viene eliminato principalmente dal metabolismo con un'emivita da 0,5 a 1 ora. La farmacocinetica non è lineare con livelli ematici che aumentano di 3,8 volte quando la dose viene raddoppiata da 4,5 a 9 g. La farmacocinetica non viene alterata con somministrazioni ripetute.

L'esatto meccanismo di Xyrem è sconosciuto. Tuttavia, Xyrem migliora il sonno profondo e quindi rafforza il sonno notturno. Poiché il sonno notturno disturbato e l'EDS sono i principali sintomi non motori nei pazienti affetti da PD, miriamo a indagare sui vantaggi dell'applicazione di Xyrem per i pazienti con PD (per informazioni dettagliate vedere Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Dati clinici aggiornati

Uno studio in aperto non controllato ha somministrato sodio oxibato notturno per l'eccessiva sonnolenza diurna nella malattia di Parkinson [6]. Nessun altro trattamento testato finora - che si tratti di stimolanti, sia che si tratti di stimolazione dopaminergica continua durante la notte - ha prodotto un miglioramento così drammatico dell'EDS: i valori medi della scala della sonnolenza di Epworth sono scesi da 15,6 punti (sonnolenza grave, paragonabile a pazienti con narcolessia) a 9,0 ( valori normali) (Tabella 1). Inoltre, anche la qualità del sonno e la fatica sono migliorate.

In termini di sicurezza, l'indice di apnea-ipopnea (AHI) è passato da 7 a 13, ma le saturazioni di ossigeno sono rimaste stabili con il sodio oxibato [6]. C'erano, tuttavia, limiti metodologici significativi a questo studio. In primo luogo, era in aperto e, in secondo luogo, l'eccessiva sonnolenza diurna è stata valutata solo mediante misure soggettive, ovvero con questionari convalidati.

Razionale della dose

La dose massima standard, corrispondente alla dose massima utilizzata in questo studio, è di 9 g (corrispondenti a 18 ml) a notte in regime di dose frazionata. Poiché Xyrem è approvato per l'uso a lungo termine e viene applicato solo per 6 settimane nello studio in corso, non è necessario adottare precauzioni specifiche relative alla durata dell'assunzione.

I criteri di esclusione nel presente studio soddisfano le controindicazioni in caso di applicazione di Xyrem elencate da Swissmedic: i soggetti non sono inclusi in caso di gravidanza, applicazione di altri farmaci sedativi del SNC (oppioidi, barbiturici), condizioni mediche gravi come insufficienza epatica, insufficienza renale, insufficienza cardiaca congestizia e grave depressione.

Come la maggior parte dei farmaci, Xyrem può potenzialmente e in alcuni casi portare a diversi eventi avversi. Poiché la dose massima è anche accompagnata da una maggiore incidenza di eventi avversi, la dose iniziale è fissata a 3 g per notte, che è addirittura inferiore alla dose iniziale suggerita secondo "Arzneimittelcompendium" e viene aumentata gradualmente e con attenzione fino alla dose ottimale individuale con attenzione. La caratteristica chiave di un'applicazione sicura è il monitoraggio accurato dei pazienti, che è garantito da visite e telefonate regolari nel presente studio.

Xyrem è stato associato a potenziale depressione respiratoria. Nello studio di Ondo et al. [6] le apnee totali sono leggermente aumentate dopo l'applicazione notturna di sodio oxibato, mentre i valori di desaturazione/saturazione dell'ossigeno sono rimasti stabili. Tuttavia, i soggetti con AHI elevato o bassa saturazione di ossigeno non sono inclusi nel presente studio (vedere la sezione 7.2 dei criteri di esclusione). Tuttavia, l'AHI sarà misurato prima e dopo l'applicazione del farmaco in tutti i soggetti, consentendo una migliore valutazione di questo aspetto in futuro.

Ad oggi, non esistono farmaci approvati per i disturbi del sonno o l'EDS nel morbo di Parkinson. Finora, l'applicazione notturna del sodio oxibato ha rivelato i maggiori miglioramenti nei pazienti con PD. Modafinil o Rivotril hanno dimostrato di avere alcuni benefici sull'EDS o sul sonno nei pazienti con PD. Tuttavia, questi farmaci non sono realmente un trattamento alternativo poiché gli effetti sono solo moderati e l'esperienza della loro applicazione nei pazienti con PD è ancora insufficiente.

Rischi/benefici e considerazioni etiche

Xyrem è un farmaco autorizzato dalla FDA e da Swissmedic per l'uso in pazienti con narcolessia e la sua tollerabilità nella pratica clinica è molto buona. È noto che l'uso di Xyrem porta ad un miglioramento della qualità del sonno notturno nei pazienti affetti da narcolessia, riducendo l'EDS. Nel rapporto con i pazienti è noto che i disturbi del sonno di qualsiasi tipo (endogeni ed esogeni) compromettono la vigilanza diurna e allo stesso tempo la qualità della vita. È noto che i sintomi non motori del morbo di Parkinson, ad es. EDS, hanno un impatto importante sulla qualità della vita dei pazienti - così come i loro assistenti. Migliorare il sonno notturno sarebbe quindi una possibilità promettente per migliorare il benessere diurno dei pazienti.

Oltre al citato effetto sintomatico sull'EDS, la modulazione del sonno potrebbe emergere in futuro come una potenziale strategia di modulazione della malattia. I dati sperimentali sugli animali hanno mostrato un aggravamento della malattia neurodegenerativa con la restrizione del sonno (6) - attualmente si sta studiando se la modulazione del sonno possa funzionare anche nel modo opposto.

Pertanto, il rischio controllato degli eventi avversi menzionati nella sezione 4.5 deve essere visto in relazione al potenziale beneficio di una migliore qualità della vita dei pazienti e degli assistenti, nonché alla sua potenziale influenza sui sintomi motori e non motori e sulla modificazione della malattia a lungo termine.