Estudio de los efectos sintomáticos del oxibato de sodio nocturno en la enfermedad de Parkinson (PD-Xyrem)

Antecedentes y Justificación

Los síntomas no motores como la somnolencia diurna excesiva (SED) están afectando notablemente la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Además del carácter perturbador de estos síntomas, el SED, por ejemplo, también está relacionado con una disminución de las capacidades cognitivas o del estado de ánimo, es decir, depresión [1,2]. La causa más destacada del SED es la interrupción del sueño nocturno [3]. Además, es probable que el sueño nocturno interrumpido también influya en la calidad de vida de las parejas o cuidadores. Este aspecto de los síntomas no motores no se ha investigado en detalle hasta el momento. En conclusión, estamos firmemente convencidos de que la mejora del sueño nocturno en pacientes con EP es una estrategia potencial prometedora para reducir varios síntomas y eventos adversos en pacientes con EP y sus parejas o cuidadores. Además, la modulación del sueño es un enfoque introducido recientemente de posibles estrategias neuroprotectoras, p. ya que la privación del sueño estaba relacionada con procesos neurodegenerativos en el cerebro [4,5].

Ya se ha demostrado en un estudio reciente que la aplicación nocturna de oxibato de sodio en pacientes con EP no solo mejora la calidad del sueño nocturno, sino que se acompaña de una reducción del SED [6]. Sin embargo, hubo limitaciones metodológicas significativas en este estudio, ya que fue un estudio no controlado, de etiqueta abierta y de un solo brazo.

En resumen, la aplicación nocturna de oxibato de sodio parece ser un tratamiento prometedor para los pacientes con EP, pero todavía falta evidencia metodológicamente correcta.

Producto en investigación

El producto de investigación utilizado en este estudio es Xyrem, que fue aprobado por Swissmedic en junio de 2006 para el tratamiento de cataplexias en pacientes con narcolepsia. Xyrem pertenece a la clase de sedantes. El nombre químico del oxibato de sodio es 4-hidroxibutirato de sodio y su fórmula molecular es C4H7NaO3. La solución oral de Xyrem contiene 500 mg de oxibato de sodio por mililitro de agua purificada USP, neutralizada a pH 7.5 con ácido málico. Tiene que ser tomado por vía oral por la noche en un régimen de dosis dividida. Se elimina principalmente por metabolismo con una vida media de 0,5 a 1 hora. La farmacocinética no es lineal y los niveles en sangre aumentan 3,8 veces a medida que se duplica la dosis de 4,5 a 9 g. La farmacocinética no se altera con dosis repetidas.

Se desconoce el mecanismo exacto de Xyrem. Sin embargo, Xyrem mejora el sueño profundo y, por lo tanto, fortalece el sueño nocturno. Dado que las alteraciones del sueño nocturno y el SED son los principales síntomas no motores en pacientes que padecen EP, nuestro objetivo es investigar el beneficio de la aplicación de Xyrem para pacientes con EP (para obtener información detallada, consulte Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Datos clínicos hasta la fecha

Un estudio abierto no controlado administró oxibato de sodio nocturno para la somnolencia diurna excesiva en la EP [6]. Ningún otro tratamiento probado hasta ahora, ya sean estimulantes, ya sea estimulación dopaminérgica continua durante la noche, ha producido una mejora tan espectacular de la EDS: los valores medios de la escala de somnolencia de Epworth se redujeron de 15,6 puntos (somnolencia intensa, comparable a los pacientes con narcolepsia) a 9,0 ( valores normales) (tabla 1). Además, la calidad del sueño y la fatiga también mejoraron.

En términos de seguridad, el índice de apnea-hipopnea (IAH) aumentó de 7 a 13, pero las saturaciones de oxígeno se mantuvieron estables con el oxibato de sodio [6]. Hubo, sin embargo, limitaciones metodológicas significativas en este estudio. Primero, fue de etiqueta abierta, y segundo, la somnolencia diurna excesiva se evaluó solo mediante medidas subjetivas, es decir, con cuestionarios validados.

Justificación de la dosis

La dosis máxima estándar, correspondiente a la dosis máxima utilizada en este estudio, es de 9 g (corresponde a 18 ml) por noche en un régimen de dosis dividida. Como Xyrem está aprobado para uso a largo plazo y solo se aplica durante 6 semanas en el estudio actual, no es necesario tomar precauciones específicas con respecto a la duración de la ingesta.

Los criterios de exclusión en el presente estudio cumplen con las contraindicaciones en caso de aplicación de Xyrem enumeradas por Swissmedic: no se incluyen sujetos en caso de embarazo, aplicación de otros fármacos sedantes del SNC (opioides, barbitúricos), afecciones médicas graves como insuficiencia hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva y depresión severa.

Como la mayoría de los medicamentos, Xyrem puede potencialmente y en algunos casos provocar varios eventos adversos. Dado que la dosis máxima también se acompaña de una mayor incidencia de eventos adversos, la dosis inicial se establece en 3 g por noche, que está incluso por debajo de la dosis inicial sugerida de acuerdo con el "Arzneimittelcompendium" y se aumenta de forma gradual y cuidadosa hasta la dosis óptima individual. con cuidado. La característica clave de una aplicación segura es el control preciso de los pacientes, que se justifica con visitas periódicas y llamadas telefónicas en el presente estudio.

Xyrem se ha asociado con una posible depresión respiratoria. En el estudio de Ondo et al. [6] las apneas totales aumentaron levemente después de la aplicación de oxibato de sodio nocturno, mientras que los valores de desaturación/desaturación de oxígeno permanecieron estables. Sin embargo, los sujetos con IAH elevado o saturación de oxígeno baja no se incluyen en el presente estudio (consulte la sección 7.2 de los criterios de exclusión). Sin embargo, el AHI se medirá antes y después de la aplicación del fármaco en todos los sujetos, lo que permitirá una mejor evaluación de este aspecto en el futuro.

Hasta la fecha, no existe un medicamento aprobado para los trastornos del sueño o EDS en la EP. Hasta ahora, la aplicación de oxibato de sodio nocturno ha revelado las mayores mejoras en pacientes con EP. Se ha demostrado que el modafinilo o el rivotril tienen algunos beneficios sobre la EDS o el sueño en pacientes con EP. Sin embargo, estos medicamentos no son realmente una alternativa de tratamiento ya que los efectos son moderados y la experiencia de su aplicación en pacientes con EP aún es insuficiente.

Riesgo/beneficios y consideraciones éticas

Xyrem es un fármaco autorizado por la FDA y Swissmedic para el uso en pacientes con narcolepsia, y su tolerabilidad en la práctica clínica es muy buena. Se sabe que el uso de Xyrem conduce a una mejora de la calidad del sueño nocturno en pacientes que padecen narcolepsia, reduciendo el SED. En el trato con los pacientes es bien sabido que los trastornos del sueño de cualquier tipo (tanto endógenos como exógenos) perjudican la vigilancia diurna y al mismo tiempo la calidad de vida. Se sabe que los síntomas no motores de la EP, es decir, EDS, tienen un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, así como de sus cuidadores. Por lo tanto, mejorar el sueño nocturno sería una posibilidad prometedora para mejorar el bienestar diurno de los pacientes.

Además del efecto sintomático mencionado sobre el SED, la modulación del sueño podría surgir en el futuro como una estrategia potencial de modulación de la enfermedad. Los datos experimentales en animales han demostrado un agravamiento de la enfermedad neurodegenerativa con la restricción del sueño (6); actualmente se está investigando si la modulación del sueño también puede funcionar de manera opuesta.

Por lo tanto, el riesgo controlado de los eventos adversos mencionados en la sección 4.5 debe verse en relación con el beneficio potencial de mejorar la calidad de vida de los pacientes y cuidadores, así como su influencia potencial sobre los síntomas motores y no motores y la modificación de la enfermedad a largo plazo.