Az éjszakai nátrium-oxibát tüneti hatásainak tanulmányozása Parkinson-kórban (PD-Xyrem)

Háttér és indoklás

A nem motoros tünetek, mint például a túlzott nappali álmosság (EDS), jelentősen rontják a Parkinson-kóros (PD) betegek életminőségét. E tünetek zavaró jellege mellett az EDS például a kognitív képességek vagy a hangulat csökkenésével, azaz a depresszióval is összefügg [1,2]. Az EDS legjelentősebb oka az éjszakai alvás megzavarása [3]. Ezenkívül a megzavart éjszakai alvás valószínűleg befolyásolja a partnerek vagy a gondozók életminőségét. A nem motoros tünetek ezen aspektusát eddig nem vizsgálták részletesen. Összefoglalva, szilárdan meg vagyunk győződve arról, hogy a PD betegek éjszakai alvásának javítása ígéretes potenciális stratégia számos tünet és nemkívánatos esemény csökkentésére PD betegeknél és partnereiknél vagy gondozóiknál. Ezenkívül az alvásmoduláció a potenciális neuroprotektív stratégiák nemrégiben bevezetett megközelítése, pl. mivel az alvásmegvonás az agyban zajló neurodegeneratív folyamatokkal volt összefüggésben [4,5].

Egy közelmúltbeli tanulmányban már kimutatták, hogy a nátrium-oxibát éjszakai alkalmazása PD-betegeknél nemcsak javítja az éjszakai alvás minőségét, hanem az EDS csökkenésével is jár [6]. Ennek a vizsgálatnak azonban jelentős módszertani korlátai voltak, mivel ez egy egyágú, nyílt, nem kontrollált vizsgálat volt.

Összefoglalva, a nátrium-oxibát éjszakai alkalmazása ígéretes kezelésnek tűnik a PD-s betegek számára, de a módszertanilag megfelelő bizonyítékok még mindig hiányoznak.

Vizsgálati termék

A vizsgálatban használt vizsgálati termék a Xyrem, amelyet a Swissmedic 2006 júniusában hagyott jóvá narkolepsziás betegek kataplexiáinak kezelésére. A Xyrem a nyugtatók osztályába tartozik. A nátrium-oxibát kémiai neve nátrium-4-hidroxi-butirát, molekulaképlete pedig C4H7NaO3. A Xyrem belsőleges oldat 500 mg nátrium-oxibátot tartalmaz milliliter USP tisztított vízben, almasavval pH 7,5-re semlegesítve. Szájon át kell bevenni éjszaka, osztott dózisban. Főleg metabolizmus útján ürül ki, felezési ideje 0,5-1 óra. A farmakokinetika nemlineáris, a vérszint 3,8-szorosára nő, ha a dózist 4,5-ről 9 g-ra duplázzák. A farmakokinetikát nem változtatja meg ismételt adagolás.

A Xyrem pontos mechanizmusa nem ismert. A Xyrem azonban javítja a mély alvást, és ezáltal erősíti az éjszakai alvást. Mivel a zavart éjszakai alvás és az EDS a PD-ben szenvedő betegek fő nem-motoros tünete, célunk, hogy megvizsgáljuk a Xyrem alkalmazás hasznát PD-ben szenvedő betegeknél (részletes információkért lásd: Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Eddigi klinikai adatok

Egy nem kontrollált, nyílt vizsgálatban éjszakai nátrium-oxibátot adtak a túlzott nappali álmosságra PD-ben [6]. Eddig egyetlen másik tesztelt kezelés sem hozott – legyen szó stimulánsokról, akár folyamatos dopaminerg stimulációról –, hogy az EDS ilyen drámai javulását eredményezte: az átlagos Epworth-álmosság skála értékei 15,6 pontról (súlyos álmosság, a narkolepsziában szenvedő betegekével összehasonlítva) 9,0-ra csökkentek. normál értékek) (1. táblázat). Emellett az alvás minősége és a fáradtság is javult.

Ami a biztonságot illeti, az Apnoe-Hypopnea-index (AHI) 7-ről 13-ra emelkedett, de az oxigéntelítettség stabil maradt a nátrium-oxibát esetében [6]. Ennek a tanulmánynak azonban jelentős módszertani korlátai voltak. Egyrészt nyílt elrendezésű volt, másrészt a túlzott nappali álmosságot csak szubjektív mérésekkel, azaz validált kérdőívekkel értékelték.

Dózis indoklása

A standard maximális dózis, amely megfelel az ebben a vizsgálatban alkalmazott maximális dózisnak, 9 g (18 ml-nek felel meg) éjszakánként, osztott adagolási rendszerben. Mivel a Xyremet hosszú távú használatra engedélyezték, és a jelenlegi vizsgálatban csak 6 hétig alkalmazzák, nem kell különleges óvintézkedéseket tenni a bevétel időtartamára vonatkozóan.

A jelen vizsgálatban szereplő kizárási kritériumok megfelelnek a Swissmedic által felsorolt, Xyrem alkalmazása esetén felsorolt ​​ellenjavallatoknak: az alanyok nem szerepelnek terhesség, egyéb központi idegrendszeri nyugtató szerek (opioidok, barbiturátok) alkalmazása esetén, súlyos betegségek, például májelégtelenség, veseelégtelenség esetén, pangásos szívelégtelenség és súlyos depresszió.

A legtöbb gyógyszerhez hasonlóan a Xyrem is potenciálisan és néhány esetben számos nemkívánatos eseményhez vezethet. Mivel a maximális dózist a nemkívánatos események nagyobb előfordulása is kíséri, a kezdeti adag 3 g/éjszaka, ami még az "Arzneimittelcompendium" szerint javasolt kezdő adag alatt is van, és óvatosan és fokozatosan emelik az egyéni optimális dózisig. gondosan. A biztonságos alkalmazás legfontosabb jellemzője a betegek pontos monitorozása, amit jelen tanulmányban rendszeres látogatások és telefonálások indokolnak.

A Xyrem-et potenciális légzésdepresszióval hozták összefüggésbe. Ondo et al. [6] az összes apnoe enyhén emelkedett az éjszakai nátrium-oxibát alkalmazása után, míg az oxigén de-/telítettségi értékek stabilak maradtak. Ennek ellenére az emelkedett AHI-vel vagy alacsony oxigéntelítettséggel rendelkező alanyok nem szerepelnek ebben a vizsgálatban (lásd a kizárási kritériumok 7.2 szakaszát). Az AHI-t azonban minden alanyban mérni fogják a gyógyszer alkalmazása előtt és után, ami lehetővé teszi ennek a szempontnak a jövőbeni jobb értékelését.

Napjainkig nincs jóváhagyott gyógyszer az alvászavarok vagy az EDS kezelésére PD-ben. Eddig az éjszakai nátrium-oxibát alkalmazása mutatta a legnagyobb javulást a PD betegek körében. Kimutatták, hogy a modafinil vagy a rivotril bizonyos előnyökkel jár az EDS-re vagy az alvásra PD betegeknél. Ezek a gyógyszerek azonban nem igazán jelentenek alternatív kezelést, mivel a hatások csak mérsékeltek, és a PD betegeknél történő alkalmazásuk tapasztalata még mindig nem elegendő.

Kockázat/előnyök és etikai megfontolások

A Xyrem az FDA és a Swissmedic által engedélyezett gyógyszer narkolepsziában szenvedő betegek kezelésére, és a klinikai gyakorlatban nagyon jó a tolerálhatósága. Ismeretes, hogy a Xyrem alkalmazása javítja az éjszakai alvás minőségét narkolepsziában szenvedő betegeknél, csökkentve az EDS-t. A betegekkel való foglalkozás során köztudott, hogy bármilyen (endogén és exogén) alvászavar rontja a nappali éberséget és egyben az életminőséget. Ismeretes, hogy a PD nem motoros tünetei, pl. Az EDS jelentős hatással van a betegek – valamint gondozóik – életminőségére. Az éjszakai alvás javítása tehát ígéretes lehetőség lenne a betegek nappali közérzetének javítására.

Az említett EDS-re kifejtett tüneti hatás mellett az alvásmoduláció a jövőben potenciális betegségmoduláló stratégiaként jelenhet meg. Kísérleti állatokon végzett adatok a neurodegeneratív betegségek súlyosbodását mutatták alváskorlátozással (6) – jelenleg vizsgálják, hogy az alvásmoduláció az ellenkező irányba is működhet-e.

Ezáltal a 4.5 pontban említett nemkívánatos események ellenőrzött kockázatát a betegek és gondozók életminőségének javulásának potenciális előnyeivel, valamint a motoros és nem motoros tünetekre és a betegség hosszú távú módosulására gyakorolt ​​lehetséges hatásával összefüggésben kell értékelni.