Studie symptomatických účinků nočního oxybutyrátu sodného u Parkinsonovy choroby (PD-Xyrem)

Pozadí a zdůvodnění

Nemotorické symptomy jako nadměrná denní spavost (EDS) výrazně zhoršují kvalitu života u pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD). Kromě rušivého charakteru těchto symptomů je EDS spojena například také s poklesem kognitivních schopností nebo nálady, tedy s depresí [1,2]. Nejvýraznější příčinou EDS je narušení nočního spánku [3]. Kromě toho narušený noční spánek také pravděpodobně ovlivňuje kvalitu života partnerů nebo pečovatelů. Tento aspekt nemotorických symptomů nebyl dosud podrobně zkoumán. Na závěr jsme pevně přesvědčeni, že zlepšení nočního spánku u pacientů s PD je slibnou potenciální strategií ke snížení několika symptomů a nežádoucích účinků u pacientů s PD a jejich partnerů nebo pečovatelů. Kromě toho je modulace spánku nedávno zavedeným přístupem potenciálních neuroprotektivních strategií, např. protože spánková deprivace byla spojena s neurodegenerativními procesy v mozku [4,5].

V nedávné studii již bylo prokázáno, že noční aplikace natrium-oxybutyrátu u pacientů s PD nejen zlepšuje kvalitu nočního spánku, ale je doprovázena snížením EDS [6]. Tato studie však měla významná metodologická omezení, protože se jednalo o jednoramennou, otevřenou, nekontrolovanou studii.

V souhrnu se noční aplikace natrium-oxybutyrátu jeví jako slibná léčba pro pacienty s PD, ale metodicky správné důkazy stále chybí.

Výzkumný produkt

Studovaným produktem použitým v této studii je Xyrem, který byl schválen společností Swissmedic v červnu 2006 pro léčbu kataplexií u pacientů s narkolepsií. Xyrem patří do třídy sedativ. Chemický název oxybutyrátu sodného je 4-hydroxybutyrát sodný a jeho molekulový vzorec je C4H7NaO3. Perorální roztok Xyrem obsahuje 500 mg oxybutyrátu sodného na mililitr čištěné vody USP, neutralizované na pH 7,5 kyselinou jablečnou. Musí se užívat perorálně v noci v režimu rozdělených dávek. Vylučuje se především metabolismem s poločasem 0,5 až 1 hodina. Farmakokinetika je nelineární s 3,8násobným zvýšením krevních hladin při zdvojnásobení dávky ze 4,5 na 9 g. Farmakokinetika se při opakovaném dávkování nemění.

Přesný mechanismus Xyremu není znám. Xyrem však zlepšuje hluboký spánek, a tím posiluje noční spánek. Protože narušený noční spánek a EDS jsou hlavními nemotorickými symptomy u pacientů trpících PD, snažíme se prozkoumat přínos aplikace Xyrem u pacientů s PD (podrobné informace viz Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Dosavadní klinické údaje

V nekontrolované otevřené studii byl podáván noční oxybutyrát sodný pro nadměrnou denní spavost u PD [6]. Žádná jiná dosud testovaná léčba – ať už to byly stimulanty, ať už to byla nepřetržitá dopaminergní stimulace přes noc – nepřinesla tak dramatické zlepšení EDS: průměrné hodnoty Epworthovy škály ospalosti klesly z 15,6 bodů (těžká ospalost, srovnatelná s pacienty s narkolepsií) na 9,0 ( normální hodnoty) (tabulka 1). Kromě toho se zlepšila i kvalita spánku a únava.

Pokud jde o bezpečnost, Apnea-Hypopnea-Index (AHI) vzrostl ze 7 na 13, ale saturace kyslíkem zůstala na natrium-oxybutyrátu stabilní [6]. Tato studie však měla významná metodologická omezení. Za prvé to bylo otevřené a za druhé byla nadměrná denní spavost hodnocena pouze subjektivními měřeními, tedy validovanými dotazníky.

Odůvodnění dávky

Standardní maximální dávka, odpovídající maximální dávce použité v této studii, je 9 g (odpovídá 18 ml) na noc v režimu rozdělených dávek. Vzhledem k tomu, že Xyrem je schválen pro dlouhodobé užívání a v současné studii se používá pouze po dobu 6 týdnů, není třeba provádět žádná zvláštní opatření týkající se délky užívání.

Vylučovací kritéria v této studii splňují kontraindikace v případě aplikace Xyrem uvedené Swissmedic: subjekty nejsou zahrnuty v případě těhotenství, aplikace jiných sedativ na CNS (opioidy, barbituráty), závažných zdravotních stavů jako jaterní selhání, renální insuficience, městnavé srdeční selhání a těžké deprese.

Jako většina léků může Xyrem potenciálně av několika případech vést k několika nežádoucím účinkům. Vzhledem k tomu, že maximální dávka je doprovázena také vyšším výskytem nežádoucích účinků, je počáteční dávka stanovena na 3 g za noc, což je dokonce pod doporučenou počáteční dávkou podle „Arzneimittelcompendium“ a opatrně a postupně se zvyšuje na individuální optimální dávku opatrně. Klíčovou vlastností bezpečné aplikace je přesné sledování pacientů, které je v této studii zaručeno pravidelnými návštěvami a telefonáty.

Xyrem je spojován s potenciální depresí dýchání. Ve studii Ondo et al. [6] celková apnoe se po aplikaci nočního natrium-oxybutyrátu mírně zvýšila, zatímco hodnoty desaturace/desaturace kyslíkem zůstaly stabilní. Nicméně jedinci se zvýšeným AHI nebo nízkou saturací kyslíkem nejsou zahrnuti do této studie (viz vylučovací kritéria, část 7.2). AHI se však bude měřit před a po aplikaci léku u všech subjektů, což v budoucnu umožní lepší hodnocení tohoto aspektu.

Dosud neexistuje žádný schválený lék na poruchy spánku nebo EDS u PD. Doposud největší zlepšení u pacientů s PD odhalila aplikace nočního oxybutyrátu sodného. Bylo prokázáno, že modafinil nebo Rivotril mají určité přínosy pro EDS nebo spánek u pacientů s PD. Tyto léky však ve skutečnosti nejsou alternativní léčbou, protože účinky jsou pouze mírné a zkušenosti s jejich aplikací u pacientů s PD jsou stále nedostatečné.

Rizika/přínosy a etické úvahy

Xyrem je lék licencovaný FDA a Swissmedic pro použití u pacientů s narkolepsií a jeho snášenlivost v klinické praxi je velmi dobrá. Je známo, že užívání Xyremu vede ke zlepšení kvality nočního spánku u pacientů trpících narkolepsií, snížení EDS. Při jednání s pacienty je dobře známo, že poruchy spánku jakéhokoli druhu (endogenní i exogenní) zhoršují denní bdělost a zároveň kvalitu života. Je známo, že nemotorické příznaky PD, tzn. EDS, mají zásadní vliv na kvalitu života pacientů – a také jejich pečovatelů. Zlepšení nočního spánku by proto bylo slibnou možností, jak zlepšit denní pohodu pacientů.

Kromě zmíněného symptomatického účinku na EDS by se modulace spánku mohla v budoucnu objevit jako potenciální strategie modulace onemocnění. Experimentální data na zvířatech prokázala zhoršení neurodegenerativního onemocnění s omezením spánku (6) – v současné době se zkoumá, zda modulace spánku může fungovat i opačně.

Kontrolované riziko zmíněných nežádoucích účinků v bodě 4.5 je proto nutné vnímat ve vztahu k potenciálnímu přínosu zlepšení kvality života pacientů a pečovatelů, jakož i jeho potenciálnímu vlivu na motorické a nemotorické symptomy a dlouhodobou modifikaci onemocnění.