Undersøgelse af de symptomatiske virkninger af natligt natriumoxybat ved Parkinsons sygdom (PD-Xyrem)

Baggrund og begrundelse

Ikke-motoriske symptomer som overdreven søvnighed i dagtimerne (EDS) forringer markant livskvaliteten hos patienter med Parkinsons sygdom (PD). Udover disse symptomers forstyrrende karakter er EDS for eksempel også forbundet med et fald i kognitive evner eller humør, dvs. depression [1,2]. Den mest fremtrædende årsag til EDS er en forstyrrelse af den natlige søvn [3]. Desuden påvirker forstyrret natsøvn sandsynligvis også livskvaliteten for partnere eller pårørende. Dette aspekt af ikke-motoriske symptomer er ikke blevet undersøgt i detaljer indtil videre. Som konklusion er vi fast overbevist om, at forbedringen af ​​natsøvn hos PD-patienter er en lovende potentiel strategi til at reducere adskillige symptomer og uønskede hændelser hos PD-patienter og deres partnere eller pårørende. Desuden er søvnmodulation en nyligt introduceret tilgang til potentielle neurobeskyttende strategier, f.eks. da søvnmangel var forbundet med neurodegenerative processer i hjernen [4,5].

Det er allerede vist i en nylig undersøgelse, at den natlige anvendelse af natriumoxybat hos PD-patienter ikke kun forbedrer den natlige søvnkvalitet, men er ledsaget af en reduktion i EDS [6]. Der var dog betydelige metodiske begrænsninger ved denne undersøgelse, da det var et enkelt-arm, åbent, ukontrolleret studie.

Sammenfattende ser den natlige anvendelse af natriumoxybat ud til at være en lovende behandling for PD-patienter, men metodisk korrekt evidens mangler stadig.

Undersøgelsesprodukt

Det forsøgsprodukt, der anvendes i denne undersøgelse, er Xyrem, som blev godkendt af Swissmedic i juni 2006 til behandling af katapleksi hos patienter med narkolepsi. Xyrem tilhører klassen af ​​beroligende midler. Det kemiske navn for natriumoxybat er natrium 4-hydroxybutyrat og dets molekylære formel er C4H7NaO3. Xyrem oral opløsning indeholder 500 mg natriumoxybat pr. milliliter USP renset vand, neutraliseret til pH 7,5 med æblesyre. Det skal tages oralt om natten i et opdelt dosisregime. Det elimineres hovedsageligt ved metabolisme med en halveringstid på 0,5 til 1 time. Farmakokinetikken er ikke-lineær med blodniveauer, der stiger 3,8 gange, da dosis fordobles fra 4,5 til 9 g. Farmakokinetikken ændres ikke ved gentagen dosering.

Den nøjagtige mekanisme af Xyrem er ukendt. Xyrem forbedrer dog den dybe søvn og styrker derfor den natlige søvn. Da forstyrret natsøvn og EDS er vigtige ikke-motoriske symptomer hos patienter, der lider af PD, sigter vi efter at undersøge fordelen ved Xyrem-applikation til PD-patienter (se Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012 for detaljerede oplysninger).

Kliniske data til dato

En ukontrolleret åben-label undersøgelse administrerede natlig natriumoxybat for overdreven søvnighed i dagtimerne ved PD [6]. Ingen anden testet behandling hidtil - det være sig stimulanser, det være sig kontinuerlig dopaminerg stimulering natten over - har givet en så dramatisk forbedring af EDS: gennemsnitlige Epworth-søvnighedsskalaværdier faldt fra 15,6 point (svær søvnighed, sammenlignelig med patienter med narkolepsi) til 9,0 ( normale værdier) (tabel 1). Derudover blev søvnkvaliteten og trætheden også forbedret.

Med hensyn til sikkerhed steg Apnea-Hypopnea-Index (AHI) fra 7 til 13, men iltmætninger forblev stabile på natriumoxybat [6]. Der var dog betydelige metodiske begrænsninger ved denne undersøgelse. For det første var det åbent, og for det andet blev overdreven søvnighed i dagtimerne kun vurderet ved subjektive mål, dvs. med validerede spørgeskemaer.

Begrundelse for dosis

Den maksimale standarddosis, svarende til den maksimale dosis anvendt i denne undersøgelse, er 9 g (svarer til 18 ml) pr. nat i et opdelt dosisregime. Da Xyrem er godkendt til langtidsbrug og kun anvendes over 6 uger i den aktuelle undersøgelse, skal der ikke tages specifikke forholdsregler vedrørende varigheden af ​​indtagelsen.

Eksklusionskriterierne i denne undersøgelse opfylder kontraindikationerne i tilfælde af Xyrem-anvendelse, der er opført af Swissmedic: forsøgspersoner er ikke inkluderet i tilfælde af graviditet, anvendelse af andre CNS-beroligende lægemidler (opioider, barbiturater), alvorlige medicinske tilstande som leversvigt, nyreinsufficiens, kongestiv hjertesvigt og svær depression.

Som de fleste lægemidler kan Xyrem potentielt og i få tilfælde føre til flere bivirkninger. Da den maksimale dosis også er ledsaget af en højere forekomst af uønskede hændelser, er startdosis sat til 3g pr. nat, hvilket endda er under den foreslåede startdosis ifølge "Arzneimittelcompendium" og øges omhyggeligt og trinvist til den individuelle optimale dosis. omhyggeligt. Nøglefunktionen ved en sikker applikation er nøjagtig overvågning af patienterne, hvilket er berettiget med regelmæssige besøg og telefonopkald i denne undersøgelse.

Xyrem er blevet forbundet med potentiel vejrtrækningsdepression. I undersøgelsen af ​​Ondo et al. [6] total apnø steg mildt efter påføring af natlig natriumoxybat, hvorimod iltde-/mætningsværdier forblev stabile. Ikke desto mindre er forsøgspersoner med forhøjet AHI eller lav iltmætning ikke inkluderet i nærværende undersøgelse (se eksklusionskriterierne afsnit 7.2). Imidlertid vil AHI blive målt før og efter lægemiddelpåføring i alle forsøgspersoner, hvilket muliggør en bedre evaluering af dette aspekt i fremtiden.

Aktuelt er der ingen godkendt medicin mod søvnforstyrrelser eller EDS ved PD. Indtil videre har anvendelsen af ​​natligt natriumoxybat afsløret de største forbedringer hos PD-patienter. Modafinil eller Rivotril har vist sig at have nogle fordele ved EDS eller søvn hos PD-patienter. Imidlertid er disse medikamenter ikke egentlig en alternativ behandling, da virkningerne kun er moderate, og erfaringen med deres anvendelse hos PD-patienter stadig er utilstrækkelig.

Risiko/fordele og etiske overvejelser

Xyrem er et lægemiddel licenseret af FDA og Swissmedic til brug hos patienter med narkolepsi, og dets tolerabilitet i klinisk praksis er meget god. Det er kendt, at brugen af ​​Xyrem fører til en forbedring af kvaliteten af ​​natsøvn hos patienter, der lider af narkolepsi, hvilket reducerer EDS. I omgangen med patienter er det velkendt, at søvnforstyrrelser af enhver art (endogene såvel som eksogene) forringer dagvågenheden og samtidig livskvaliteten. Det er kendt, at ikke-motoriske symptomer på PD, dvs. EDS, har stor indflydelse på livskvaliteten for patienter - såvel som deres plejere. Forbedring af natsøvnen ville derfor være en lovende mulighed for at forbedre patienternes velvære i dagtimerne.

Ud over den nævnte symptomatiske effekt på EDS, kan søvnmodulation i fremtiden dukke op som en potentiel sygdomsmodulerende strategi. Dyreforsøgsdata har vist en forværring af neurodegenerativ sygdom med søvnrestriktion (6) - det er i øjeblikket under undersøgelse, om søvnmodulation også kan virke den modsatte vej.

Derved skal den kontrollerede risiko for de nævnte bivirkninger i afsnit 4.5 ses i relation til den potentielle fordel af forbedret livskvalitet for patienter og plejere samt dens potentielle indflydelse på motoriske og ikke-motoriske symptomer og langvarig sygdomsmodifikation.