Studie van de symptomatische effecten van nachtelijk natriumoxybaat bij de ziekte van Parkinson (PD-Xyrem)

Achtergrond en grondgedachte

Niet-motorische symptomen zoals overmatige slaperigheid overdag (EDS) zijn een duidelijke verslechtering van de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD). Naast het storende karakter van deze symptomen, wordt EDS bijvoorbeeld ook in verband gebracht met een afname van cognitieve vaardigheden of stemming, d.w.z. depressie [1,2]. De meest prominente oorzaak van EDS is een verstoring van de nachtelijke slaap [3]. Bovendien is een verstoorde nachtelijke slaap waarschijnlijk ook van invloed op de kwaliteit van leven van partners of verzorgers. Dit aspect van niet-motorische symptomen is tot nu toe niet in detail onderzocht. Concluderend zijn we er vast van overtuigd dat de verbetering van de nachtelijke slaap bij PD-patiënten een veelbelovende potentiële strategie is om verschillende symptomen en bijwerkingen bij PD-patiënten en hun partners of verzorgers te verminderen. Bovendien is slaapmodulatie een recent geïntroduceerde benadering van potentiële neuroprotectieve strategieën, b.v. aangezien slaaptekort verband hield met neurodegeneratieve processen in de hersenen [4,5].

In een recente studie is al aangetoond dat de nachtelijke toepassing van natriumoxybaat bij PD-patiënten niet alleen de nachtelijke slaapkwaliteit verbetert, maar ook gepaard gaat met een vermindering van EDS [6]. Er waren echter significante methodologische beperkingen aan deze studie, aangezien het een eenarmige, open-label, ongecontroleerde studie was.

Samenvattend lijkt de nachtelijke toepassing van natriumoxybaat een veelbelovende behandeling voor PD-patiënten, maar methodologisch correct bewijs ontbreekt nog.

Onderzoeksproduct

Het onderzoeksproduct dat in deze studie wordt gebruikt, is Xyrem, dat in juni 2006 door Swissmedic werd goedgekeurd voor de behandeling van kataplexieën bij patiënten met narcolepsie. Xyrem behoort tot de klasse van sedativa. De chemische naam voor natriumoxybaat is natrium-4-hydroxybutyraat en de molecuulformule is C4H7NaO3. Xyrem drank bevat 500 mg natriumoxybaat per milliliter USP gezuiverd water, geneutraliseerd tot pH 7,5 met appelzuur. Het moet 's avonds oraal worden ingenomen in een schema met gesplitste doses. Het wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme met een halfwaardetijd van 0,5 tot 1 uur. De farmacokinetiek is niet-lineair met bloedspiegels die 3,8 maal toenemen als de dosis wordt verdubbeld van 4,5 naar 9 g. De farmacokinetiek verandert niet bij herhaalde dosering.

Het exacte mechanisme van Xyrem is onbekend. Xyrem verbetert echter de diepe slaap en versterkt daardoor de nachtelijke slaap. Aangezien verstoorde nachtelijke slaap en EDS belangrijke niet-motorische symptomen zijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson, willen we de voordelen van de toepassing van Xyrem voor patiënten met de ziekte van Parkinson onderzoeken (zie voor gedetailleerde informatie Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Klinische gegevens tot nu toe

In een ongecontroleerde open-label studie werd nachtelijk natriumoxybaat toegediend voor overmatige slaperigheid overdag bij PD [6]. Geen enkele andere geteste behandeling tot nu toe - of het nu stimulerende middelen zijn, of het nu gaat om continue dopaminerge stimulatie 's nachts - heeft zo'n dramatische verbetering van EDS opgeleverd: de gemiddelde Epworth-slaperigheidsschaalwaarden daalden van 15,6 punten (ernstige slaperigheid, vergelijkbaar met patiënten met narcolepsie) tot 9,0 ( normale waarden) (Tabel 1). Bovendien verbeterden ook de slaapkwaliteit en vermoeidheid.

Qua veiligheid ging de Apneu-Hypopneu-Index (AHI) omhoog van 7 naar 13, maar de zuurstofverzadiging bleef stabiel op natriumoxybaat [6]. Er waren echter aanzienlijke methodologische beperkingen aan dit onderzoek. Ten eerste was het open-label, en ten tweede werd overmatige slaperigheid overdag alleen beoordeeld aan de hand van subjectieve metingen, d.w.z. met gevalideerde vragenlijsten.

Dosis redenering

De standaard maximale dosis, die overeenkomt met de maximale dosis die in dit onderzoek is gebruikt, is 9 g (overeenkomend met 18 ml) per nacht in een gesplitst dosisregime. Aangezien Xyrem is goedgekeurd voor langdurig gebruik en in de huidige studie slechts gedurende 6 weken wordt toegepast, hoeven er geen specifieke voorzorgsmaatregelen te worden getroffen met betrekking tot de duur van de inname.

De uitsluitingscriteria in de huidige studie voldoen aan de contra-indicaties in het geval van Xyrem-toepassing vermeld door Swissmedic: proefpersonen worden niet opgenomen in geval van zwangerschap, toepassing van andere CZS-sedativa (opioïden, barbituraten), ernstige medische aandoeningen zoals leverfalen, nierinsufficiëntie, congestief hartfalen en ernstige depressie.

Zoals de meeste geneesmiddelen kan Xyrem potentieel en in enkele gevallen leiden tot verschillende bijwerkingen. Aangezien de maximale dosis ook gepaard gaat met een hoger optreden van bijwerkingen, is de startdosis vastgesteld op 3 g per nacht, wat zelfs lager is dan de aanbevolen startdosis volgens het "Arzneimittelcompendium" en wordt deze voorzichtig en stapsgewijs verhoogd tot de individuele optimale dosis voorzichtig. Het belangrijkste kenmerk van een veilige toepassing is nauwkeurige monitoring van de patiënten, wat in dit onderzoek gerechtvaardigd is met regelmatige bezoeken en telefoontjes.

Xyrem is in verband gebracht met mogelijke ademhalingsdepressie. In de studie van Ondo et al. [6] Totale apneus namen licht toe na toepassing van nachtelijk natriumoxybaat, terwijl de zuurstofde-/verzadigingswaarden stabiel bleven. Desalniettemin zijn proefpersonen met verhoogde AHI of lage zuurstofverzadiging niet opgenomen in de huidige studie (zie uitsluitingscriteria paragraaf 7.2). AHI zal echter bij alle proefpersonen worden gemeten voor en na toediening van het geneesmiddel, waardoor dit aspect in de toekomst beter kan worden geëvalueerd.

Tot op heden is er geen goedgekeurd medicijn voor slaapstoornissen of EDS bij PD. Tot nu toe heeft de toepassing van nachtelijk natriumoxybaat de grootste verbeteringen bij PD-patiënten aan het licht gebracht. Van Modafinil of Rivotril is aangetoond dat ze enkele voordelen hebben op EDS of slaap bij PD-patiënten. Deze medicijnen zijn echter niet echt een alternatieve behandeling, aangezien de effecten slechts matig zijn en de ervaring met de toepassing ervan bij PD-patiënten nog onvoldoende is.

Risico's/voordelen en ethische overwegingen

Xyrem is een geneesmiddel dat is goedgekeurd door de FDA en Swissmedic voor gebruik bij patiënten met narcolepsie, en de verdraagbaarheid ervan in de klinische praktijk is zeer goed. Het is bekend dat het gebruik van Xyrem leidt tot een verbetering van de kwaliteit van de nachtelijke slaap bij patiënten die lijden aan narcolepsie, waardoor EDS wordt verminderd. In de omgang met patiënten is het algemeen bekend dat slaapstoornissen van welke aard dan ook (zowel endogene als exogene) de waakzaamheid overdag en tegelijkertijd de kwaliteit van leven aantasten. Het is bekend dat niet-motorische symptomen van PD, d.w.z. EDS hebben een grote impact op de kwaliteit van leven van patiënten - evenals hun verzorgers. Het verbeteren van de nachtelijke slaap zou daarom een ​​veelbelovende mogelijkheid zijn om het welzijn van patiënten overdag te verbeteren.

Naast het genoemde symptomatische effect op EDS, zou slaapmodulatie in de toekomst naar voren kunnen komen als een potentiële ziektemodulerende strategie. Experimentele diergegevens hebben een verergering van neurodegeneratieve ziekte met slaapbeperking aangetoond (6) - momenteel wordt onderzocht of slaapmodulatie ook averechts kan werken.

Daarbij moet het gecontroleerde risico op de in rubriek 4.5 genoemde bijwerkingen worden gezien in relatie tot het potentiële voordeel van een verbeterde kwaliteit van leven van patiënten en verzorgers, evenals de mogelijke invloed ervan op motorische en niet-motorische symptomen en ziektemodificatie op de lange termijn.