Изучение симптоматических эффектов ночного приема оксибата натрия при болезни Паркинсона (PD-Xyrem)

Предыстория и обоснование

Немоторные симптомы, такие как чрезмерная дневная сонливость (EDS), заметно ухудшают качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП). Помимо тревожного характера этих симптомов, СЭД, например, также связан со снижением когнитивных способностей или настроения, то есть с депрессией [1,2]. Наиболее распространенной причиной СЭД является нарушение ночного сна [3]. Кроме того, нарушение ночного сна также, вероятно, влияет на качество жизни партнеров или лиц, осуществляющих уход. Этот аспект немоторных симптомов до сих пор подробно не исследовался. В заключение мы твердо убеждены, что улучшение ночного сна у пациентов с БП является многообещающей потенциальной стратегией для уменьшения некоторых симптомов и нежелательных явлений у пациентов с БП и их партнеров или лиц, осуществляющих уход. Более того, модуляция сна является недавно введенным подходом к потенциальным нейропротективным стратегиям, т.е. поскольку депривация сна была связана с нейродегенеративными процессами в головном мозге [4,5].

В недавнем исследовании уже было показано, что ночное применение оксибата натрия у пациентов с БП не только улучшает качество ночного сна, но и сопровождается снижением СЭД [6]. Однако это исследование имело существенные методологические ограничения, поскольку оно было открытым, неконтролируемым исследованием с одной группой.

Таким образом, ночное применение оксибата натрия кажется многообещающим методом лечения пациентов с БП, но методологически правильных доказательств все еще нет.

Исследовательский продукт

Исследуемым продуктом, используемым в этом исследовании, является Xyrem, который был одобрен Swissmedic в июне 2006 года для лечения катаплексии у пациентов с нарколепсией. Ксирем относится к классу седативных средств. Химическое название оксибата натрия — 4-гидроксибутират натрия, а его молекулярная формула — C4H7NaO3. Пероральный раствор Xyrem содержит 500 мг оксибата натрия на миллилитр очищенной воды USP, нейтрализованной яблочной кислотой до pH 7,5. Его следует принимать перорально на ночь в режиме разделенной дозы. Выводится в основном путем метаболизма с периодом полувыведения от 0,5 до 1 часа. Фармакокинетика носит нелинейный характер: уровень в крови увеличивается в 3,8 раза при удвоении дозы с 4,5 до 9 г. Фармакокинетика не изменяется при повторном приеме.

Точный механизм Xyrem неизвестен. Однако Xyrem улучшает глубокий сон и, следовательно, укрепляет ночной сон. Поскольку нарушение ночного сна и СЭД являются основными немоторными симптомами у пациентов, страдающих БП, мы стремимся изучить преимущества применения Xyrem у пациентов с БП (подробную информацию см. в Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Клинические данные на сегодняшний день

В неконтролируемом открытом исследовании оксибат натрия применяли в ночное время при чрезмерной дневной сонливости при БП [6]. До сих пор ни одно другое испытанное лечение — будь то стимуляторы или непрерывная дофаминергическая стимуляция в течение ночи — не приводило к такому резкому улучшению СЭД: средние значения шкалы сонливости Эпворта снизились с 15,6 баллов (сильная сонливость, сравнимая с пациентами с нарколепсией) до 9,0 ( нормальные значения) (табл. 1). Кроме того, улучшилось качество сна и усталость.

С точки зрения безопасности индекс апноэ-гипопноэ (AHI) увеличился с 7 до 13, но насыщение кислородом оставалось стабильным при приеме оксибата натрия [6]. Однако это исследование имело существенные методологические ограничения. Во-первых, она была открытой, во-вторых, чрезмерная дневная сонливость оценивалась только по субъективным показателям, т.е. с помощью валидированных опросников.

Доза Обоснование

Стандартная максимальная доза, соответствующая максимальной дозе, использованной в этом исследовании, составляет 9 г (соответствует 18 мл) на ночь в режиме разделенной дозы. Поскольку Xyrem одобрен для длительного применения и применяется только в течение 6 недель в текущем исследовании, никаких особых мер предосторожности в отношении продолжительности приема не требуется.

Критерии исключения в настоящем исследовании соответствуют противопоказаниям в случае применения Ксирема, перечисленным Swissmedic: субъекты не включены в случае беременности, применения других седативных препаратов ЦНС (опиоиды, барбитураты), тяжелых заболеваний, таких как печеночная недостаточность, почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность и тяжелая депрессия.

Как и большинство лекарств, Xyrem может потенциально и в некоторых случаях привести к нескольким нежелательным явлениям. Так как максимальная доза также сопровождается более высокой частотой нежелательных явлений, начальная доза устанавливается на уровне 3 г на ночь, что даже ниже рекомендуемой начальной дозы согласно «Arzneimittelcompendium», и осторожно и ступенчато увеличивается до индивидуальной оптимальной дозы. внимательно. Ключевой особенностью безопасного приложения является точный мониторинг пациентов, что гарантируется регулярными визитами и телефонными звонками в настоящем исследовании.

Xyrem был связан с потенциальной депрессией дыхания. В исследовании Ondo et al. [6] общее количество апноэ слегка увеличилось после ночного применения оксибата натрия, в то время как значения де-/сатурации кислорода оставались стабильными. Тем не менее, субъекты с повышенным ИАГ или низкой сатурацией кислорода не были включены в настоящее исследование (см. критерии исключения, раздел 7.2). Тем не менее, AHI будет измеряться до и после применения препарата у всех испытуемых, что позволит лучше оценить этот аспект в будущем.

На сегодняшний день не существует одобренных препаратов для лечения нарушений сна или СЭД при БП. До сих пор ночное применение оксибата натрия выявило самые большие улучшения у пациентов с БП. Было продемонстрировано, что модафинил или ривотрил имеют некоторые преимущества в отношении СЭ или сна у пациентов с БП. Однако на самом деле эти препараты не являются альтернативным лечением, так как их эффекты лишь умеренные, а опыт их применения у пациентов с БП еще недостаточен.

Риск/польза и этические соображения

Ксирем — это препарат, лицензированный FDA и Swissmedic для применения у пациентов с нарколепсией, и его переносимость в клинической практике очень хорошая. Известно, что применение Ксирема приводит к улучшению качества ночного сна у больных нарколепсией, снижению СЭД. При работе с больными хорошо известно, что нарушения сна любого рода (как эндогенные, так и экзогенные) ухудшают дневную бдительность и в то же время качество жизни. Известно, что немоторные симптомы БП, т.е. EDS оказывают большое влияние на качество жизни пациентов, а также тех, кто за ними ухаживает. Таким образом, улучшение ночного сна может стать многообещающей возможностью улучшить самочувствие пациентов в дневное время.

В дополнение к упомянутому симптоматическому влиянию на СЭД, модуляция сна может в будущем стать потенциальной стратегией модуляции заболевания. Экспериментальные данные на животных показали обострение нейродегенеративного заболевания при ограничении сна (6) — в настоящее время изучается, может ли модуляция сна работать и в обратном направлении.

Таким образом, контролируемый риск нежелательных явлений, упомянутых в разделе 4.5, следует рассматривать в связи с потенциальной пользой от улучшения качества жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход, а также с его потенциальным влиянием на моторные и немоторные симптомы и долгосрочную модификацию заболевания.