Studie av de symptomatiske effektene av nattlig natriumoksybat ved Parkinsons sykdom (PD-Xyrem)

Bakgrunn og begrunnelse

Ikke-motoriske symptomer som overdreven søvnighet på dagtid (EDS) svekker livskvaliteten hos pasienter med Parkinsons sykdom (PD) markant. Foruten den forstyrrende karakteren til disse symptomene, er for eksempel EDS også knyttet til en reduksjon i kognitive evner eller humør, det vil si depresjon [1,2]. Den mest fremtredende årsaken til EDS er en forstyrrelse av nattesøvnen [3]. I tillegg vil forstyrret nattsøvn sannsynligvis også påvirke livskvaliteten til partnere eller omsorgspersoner. Dette aspektet av ikke-motoriske symptomer har ikke blitt undersøkt i detalj så langt. Avslutningsvis er vi fast overbevist om at forbedring av nattsøvn hos PD-pasienter er en lovende potensiell strategi for å redusere flere symptomer og uønskede hendelser hos PD-pasienter og deres partnere eller omsorgspersoner. Dessuten er søvnmodulering en nylig introdusert tilnærming til potensielle nevrobeskyttende strategier, f.eks. siden søvnmangel var knyttet til nevrodegenerative prosesser i hjernen [4,5].

Det er allerede vist i en nylig studie at den nattlige bruken av natriumoksybat hos PD-pasienter ikke bare forbedrer nattlig søvnkvalitet, men er ledsaget av en reduksjon i EDS [6]. Det var imidlertid betydelige metodiske begrensninger for denne studien, siden det var en enarms, åpen, ukontrollert studie.

Oppsummert ser nattlig påføring av natriumoksybat ut til å være en lovende behandling for PD-pasienter, men metodisk korrekt bevis mangler fortsatt.

Undersøkelsesprodukt

Undersøkelsesproduktet brukt i denne studien er Xyrem, som ble godkjent av Swissmedic i juni 2006 for behandling av katapleksi hos pasienter med narkolepsi. Xyrem tilhører klassen beroligende midler. Det kjemiske navnet på natriumoksybat er natrium-4-hydroksybutyrat og dets molekylformel er C4H7NaO3. Xyrem mikstur inneholder 500 mg natriumoksybat per milliliter USP renset vann, nøytralisert til pH 7,5 med eplesyre. Det må tas oralt om natten i et delt doseregime. Det elimineres hovedsakelig ved metabolisme med en halveringstid på 0,5 til 1 time. Farmakokinetikken er ikke-lineær med blodnivåer som øker 3,8 ganger ettersom dosen dobles fra 4,5 til 9 g. Farmakokinetikken endres ikke ved gjentatt dosering.

Den nøyaktige mekanismen til Xyrem er ukjent. Imidlertid forbedrer Xyrem dyp søvn og styrker derfor nattsøvnen. Siden forstyrret nattsøvn og EDS er store ikke-motoriske symptomer hos pasienter som lider av PD, tar vi sikte på å undersøke fortjenesten av Xyrem-applikasjonen for PD-pasienter (for detaljert informasjon se Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Kliniske data til dags dato

En ukontrollert åpen studie administrerte nattlig natriumoksybat for overdreven søvnighet på dagtid ved PD [6]. Ingen annen testet behandling så langt - det være seg sentralstimulerende midler, det være seg kontinuerlig dopaminerg stimulering over natten - har gitt en så dramatisk forbedring av EDS: gjennomsnittlige Epworth søvnighetsskalaverdier falt fra 15,6 poeng (alvorlig søvnighet, sammenlignbar med pasienter med narkolepsi) til 9,0 ( normale verdier) (tabell 1). I tillegg ble søvnkvaliteten og trettheten også bedre.

Når det gjelder sikkerhet, gikk Apnea-Hypopnea-Index (AHI) opp fra 7 til 13, men oksygenmetningene holdt seg stabile på natriumoksybat [6]. Det var imidlertid betydelige metodiske begrensninger ved denne studien. For det første var det åpent, og for det andre ble overdreven søvnighet på dagtid kun vurdert ved subjektive mål, det vil si med validerte spørreskjemaer.

Dosebegrunnelse

Standard maksimal dose, tilsvarende den maksimale dosen brukt i denne studien, er 9 g (tilsvarer 18 ml) per natt i et delt doseregime. Siden Xyrem er godkjent for langtidsbruk og kun brukes over 6 uker i den nåværende studien, må ingen spesifikke forholdsregler angående varigheten av inntaket tas.

Eksklusjonskriteriene i denne studien oppfyller kontraindikasjonene i tilfelle Xyrem-applikasjon oppført av Swissmedic: forsøkspersoner er ikke inkludert i tilfelle av graviditet, bruk av andre CNS-beroligende legemidler (opioider, barbiturater), alvorlige medisinske tilstander som leversvikt, nyresvikt, kongestiv hjertesvikt og alvorlig depresjon.

Som de fleste legemidler kan Xyrem potensielt og i få tilfeller føre til flere bivirkninger. Siden den maksimale dosen også er ledsaget av en høyere forekomst av bivirkninger, settes startdosen til 3g per natt, som til og med er under den foreslåtte startdosen i henhold til "Arzneimittelcompendium" og økes forsiktig og trinnvis til den individuelle optimale dosen. forsiktig. Nøkkelfunksjonen til en sikker applikasjon er nøyaktig overvåking av pasientene, noe som er berettiget med regelmessige besøk og telefonsamtaler i denne studien.

Xyrem har vært assosiert med potensiell pustedepresjon. I studien til Ondo et al. [6] totale apnéer økte mildt etter påføring av nattlig natriumoksybat, mens oksygende-/metningsverdier forble stabile. Likevel er ikke forsøkspersoner med forhøyet AHI eller lav oksygenmetning inkludert i denne studien (se eksklusjonskriterier avsnitt 7.2). Imidlertid vil AHI måles før og etter legemiddelpåføring i alle fag, noe som tillater en bedre evaluering av dette aspektet i fremtiden.

Det finnes per dags dato ingen godkjent medisin for søvnforstyrrelser eller EDS ved PD. Så langt har bruken av nattlig natriumoksybat avslørt de største forbedringene hos PD-pasienter. Modafinil eller Rivotril har vist seg å ha noen fordeler på EDS eller søvn hos PD-pasienter. Imidlertid er disse medikamentene egentlig ikke en alternativ behandling siden effektene bare er moderate og erfaringen med deres anvendelse hos PD-pasienter fortsatt er utilstrekkelig.

Risiko/fordeler og etiske hensyn

Xyrem er et medikament lisensiert av FDA og Swissmedic for bruk hos pasienter med narkolepsi, og dets tolerabilitet i klinisk praksis er meget god. Det er kjent at bruk av Xyrem fører til en forbedring av kvaliteten på nattsøvn hos pasienter som lider av narkolepsi, noe som reduserer EDS. I omgangen med pasienter er det velkjent at søvnforstyrrelser av enhver art (endogene så vel som eksogene) svekker årvåkenhet på dagtid og samtidig livskvaliteten. Det er kjent at ikke-motoriske symptomer på PD, dvs. EDS, har stor innvirkning på livskvaliteten til pasienter - så vel som deres pleiere. Å forbedre nattsøvnen vil derfor være en lovende mulighet for å forbedre pasientenes velvære på dagtid.

I tillegg til den nevnte symptomatiske effekten på EDS, kan søvnmodulasjon i fremtiden dukke opp som en potensiell sykdomsmodulerende strategi. Eksperimentelle dyredata har vist en forverring av nevrodegenerativ sykdom med søvnrestriksjon (6) - det er for tiden under utredning om søvnmodulasjon også kan virke motsatt.

Derfor må den kontrollerte risikoen for de nevnte uønskede hendelsene i pkt. 4.5 ses i forhold til den potensielle fordelen av forbedret livskvalitet for pasienter og pleiere, samt dens potensielle innvirkning på motoriske og ikke-motoriske symptomer og langsiktig sykdomsmodifikasjon.