Estudo dos efeitos sintomáticos do oxibato de sódio noturno na doença de Parkinson (PD-Xyrem)

Antecedentes e Justificativa

Sintomas não motores como sonolência diurna excessiva (SDE) prejudicam acentuadamente a qualidade de vida em pacientes com Doença de Parkinson (DP). Além do caráter perturbador desses sintomas, a SDE, por exemplo, também está ligada a uma diminuição das habilidades cognitivas ou do humor, ou seja, depressão [1,2]. A causa mais proeminente da SDE é a interrupção do sono noturno [3]. Além disso, o sono noturno interrompido provavelmente também influencia a qualidade de vida dos parceiros ou cuidadores. Este aspecto dos sintomas não motores não foi investigado em detalhes até agora. Em conclusão, estamos firmemente convencidos de que a melhoria do sono noturno em pacientes com DP é uma estratégia potencial promissora para reduzir vários sintomas e eventos adversos em pacientes com DP e seus parceiros ou cuidadores. Além disso, a modulação do sono é uma abordagem recentemente introduzida de potenciais estratégias neuroprotetoras, por ex. uma vez que a privação do sono estava ligada a processos neurodegenerativos no cérebro [4,5].

Já foi demonstrado em um estudo recente que a aplicação noturna de oxibato de sódio em pacientes com DP não melhora apenas a qualidade do sono noturno, mas é acompanhada por uma redução na SDE [6]. Houve, no entanto, limitações metodológicas significativas para este estudo, uma vez que foi um estudo de braço único, aberto e não controlado.

Em resumo, a aplicação noturna de oxibato de sódio parece ser um tratamento promissor para pacientes com DP, mas ainda faltam evidências metodologicamente corretas.

Produto Investigacional

O produto experimental usado neste estudo é o Xyrem, que foi aprovado pela Swissmedic em junho de 2006 para o tratamento de cataplexias em pacientes com narcolepsia. Xyrem pertence à classe dos sedativos. O nome químico do oxibato de sódio é 4-hidroxibutirato de sódio e sua fórmula molecular é C4H7NaO3. Xyrem solução oral contém 500 mg de oxibato de sódio por mililitro de Água Purificada USP, neutralizada a pH 7,5 com ácido málico. Tem de ser tomado por via oral à noite num regime de dose dividida. É eliminado principalmente pelo metabolismo com meia-vida de 0,5 a 1 hora. A farmacocinética é não linear com níveis sanguíneos aumentando 3,8 vezes quando a dose é dobrada de 4,5 para 9 g. A farmacocinética não é alterada com doses repetidas.

O mecanismo exato de Xyrem é desconhecido. No entanto, o Xyrem melhora o sono profundo e, portanto, fortalece o sono noturno. Como o sono noturno perturbado e a SDE são os principais sintomas não motores em pacientes que sofrem de DP, pretendemos investigar o lucro da aplicação de Xyrem para pacientes com DP (para informações detalhadas, consulte Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Dados clínicos até o momento

Um estudo aberto não controlado administrou oxibato de sódio noturno para sonolência diurna excessiva na DP [6]. Nenhum outro tratamento testado até agora - seja estimulantes, seja estimulação dopaminérgica contínua durante a noite - produziu uma melhora tão dramática da SDE: os valores médios da escala de sonolência de Epworth caíram de 15,6 pontos (sonolência severa, comparável a pacientes com narcolepsia) para 9,0 ( valores normais) (Tabela 1). Além disso, a qualidade do sono e a fadiga também melhoraram.

Em termos de segurança, o índice de apnéia-hipopnéia (IAH) subiu de 7 para 13, mas as saturações de oxigênio permaneceram estáveis ​​com oxibato de sódio [6]. Houve, no entanto, limitações metodológicas significativas para este estudo. Primeiro, era aberto e, segundo, a sonolência diurna excessiva foi avaliada apenas por medidas subjetivas, ou seja, com questionários validados.

Justificativa da Dose

A dose máxima padrão, correspondente à dose máxima utilizada neste estudo, é de 9g (corresponde a 18ml) por noite em regime de dose fracionada. Como Xyrem é aprovado para uso a longo prazo e só é aplicado durante 6 semanas no estudo atual, nenhuma precaução específica quanto à duração da ingestão deve ser tomada.

Os critérios de exclusão no presente estudo atendem às contra-indicações em caso de aplicação de Xyrem listadas pela Swissmedic: sujeitos não são incluídos em caso de gravidez, aplicação de outros medicamentos sedativos do SNC (opioides, barbitúricos), condições médicas graves como insuficiência hepática, insuficiência renal, insuficiência cardíaca congestiva e depressão grave.

Como a maioria das drogas, Xyrem pode potencialmente e em alguns casos levar a vários eventos adversos. Uma vez que a dose máxima também é acompanhada por uma maior ocorrência de eventos adversos, a dose inicial é fixada em 3g por noite, o que é mesmo abaixo da dose inicial sugerida de acordo com o "Arzneimittelcompendium" e é cuidadosamente aumentada gradualmente até a dose ideal individual cuidadosamente. A principal característica de um aplicativo seguro é o monitoramento preciso dos pacientes, o que se justifica com visitas regulares e telefonemas no presente estudo.

Xyrem tem sido associado a potencial depressão respiratória. No estudo de Ondo et al. [6] as apnéias totais aumentaram discretamente após a aplicação de oxibato de sódio noturno, enquanto os valores de des/saturação de oxigênio permaneceram estáveis. No entanto, indivíduos com IAH elevado ou baixa saturação de oxigênio não são incluídos no presente estudo (consulte a seção 7.2 dos critérios de exclusão). No entanto, o IAH será medido antes e após a aplicação da droga em todos os sujeitos, permitindo uma melhor avaliação deste aspecto no futuro.

Até o momento, não há medicação aprovada para distúrbios do sono ou SDE na DP. Até agora, a aplicação noturna de oxibato de sódio revelou as maiores melhorias em pacientes com DP. O modafinil ou o Rivotril demonstraram ter alguns benefícios na SDE ou no sono em pacientes com DP. No entanto, esses medicamentos não são realmente uma alternativa de tratamento, pois os efeitos são apenas moderados e a experiência de sua aplicação em pacientes com DP ainda é insuficiente.

Risco/Benefícios e Considerações Éticas

Xyrem é um medicamento licenciado pela FDA e pela Swissmedic para uso em pacientes com narcolepsia, e sua tolerabilidade na prática clínica é muito boa. Sabe-se que o uso de Xyrem leva a uma melhora da qualidade do sono noturno em pacientes que sofrem de narcolepsia, reduzindo a SDE. Ao lidar com pacientes, é bem conhecido que os distúrbios do sono de qualquer tipo (endógenos e exógenos) prejudicam a vigilância diurna e, ao mesmo tempo, a qualidade de vida. Sabe-se que os sintomas não motores da DP, ou seja, EDS, têm um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes - bem como de seus cuidadores. Melhorar o sono noturno seria, portanto, uma possibilidade promissora para melhorar o bem-estar diurno dos pacientes.

Além do efeito sintomático mencionado na SDE, a modulação do sono pode no futuro emergir como uma estratégia potencial de modulação da doença. Dados experimentais em animais mostraram um agravamento da doença neurodegenerativa com restrição do sono (6) - está atualmente sob investigação se a modulação do sono também pode funcionar da maneira oposta.

Assim, o risco controlado dos eventos adversos mencionados na seção 4.5 deve ser visto em relação ao benefício potencial da melhoria da qualidade de vida dos pacientes e cuidadores, bem como sua influência potencial nos sintomas motores e não motores e na modificação da doença a longo prazo.