Etude des effets symptomatiques de l'oxybate de sodium nocturne dans la maladie de Parkinson (PD-Xyrem)

Contexte et justification

Les symptômes non moteurs tels que la somnolence diurne excessive (EDS) altèrent considérablement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Outre le caractère dérangeant de ces symptômes, le SED par exemple est également lié à une diminution des capacités cognitives ou de l'humeur, c'est-à-dire à la dépression [1,2]. La cause la plus importante d'EDS est une perturbation du sommeil nocturne [3]. En outre, le sommeil nocturne perturbé influence également la qualité de vie des partenaires ou des soignants. Cet aspect des symptômes non moteurs n'a pas été étudié en détail jusqu'à présent. En conclusion, nous sommes fermement convaincus que l'amélioration du sommeil nocturne chez les patients parkinsoniens est une stratégie potentielle prometteuse pour réduire plusieurs symptômes et événements indésirables chez les patients parkinsoniens et leurs partenaires ou soignants. De plus, la modulation du sommeil est une approche récemment introduite des stratégies neuroprotectrices potentielles, par ex. puisque la privation de sommeil était liée à des processus neurodégénératifs dans le cerveau [4,5].

Il a déjà été montré dans une étude récente que l'application nocturne d'oxybate de sodium chez les patients parkinsoniens améliore non seulement la qualité du sommeil nocturne, mais s'accompagne d'une réduction de l'EDS [6]. Il y avait cependant des limites méthodologiques importantes à cette étude, puisqu'il s'agissait d'une étude à un seul bras, en ouvert et non contrôlée.

En résumé, l'application nocturne d'oxybate de sodium semble être un traitement prometteur pour les patients parkinsoniens, mais les preuves méthodologiquement correctes font encore défaut.

Produit expérimental

Le produit expérimental utilisé dans cette étude est Xyrem, qui a été approuvé par Swissmedic en juin 2006 pour le traitement des cataplexies chez les patients atteints de narcolepsie. Xyrem appartient à la classe des sédatifs. Le nom chimique de l'oxybate de sodium est le 4-hydroxybutyrate de sodium et sa formule moléculaire est C4H7NaO3. La solution buvable Xyrem contient 500 mg d'oxybate de sodium par millilitre d'eau purifiée USP, neutralisée à pH 7,5 avec de l'acide malique. Il doit être pris par voie orale le soir en doses fractionnées. Il est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire, les taux sanguins augmentant de 3,8 fois lorsque la dose est doublée de 4,5 à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas altérée lors d'administrations répétées.

Le mécanisme exact de Xyrem est inconnu. Cependant, Xyrem améliore le sommeil profond et renforce donc le sommeil nocturne. Étant donné que les troubles du sommeil nocturne et l'EDS sont des symptômes non moteurs majeurs chez les patients souffrant de MP, nous visons à étudier le bénéfice de l'application Xyrem pour les patients MP (pour des informations détaillées, voir Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Données cliniques à ce jour

Une étude ouverte non contrôlée a administré de l'oxybate de sodium nocturne pour la somnolence diurne excessive dans la MP [6]. Aucun autre traitement testé jusqu'à présent - qu'il s'agisse de stimulants ou de stimulation dopaminergique continue pendant la nuit - n'a produit une amélioration aussi spectaculaire de l'EDS : les valeurs moyennes de l'échelle de somnolence d'Epworth sont passées de 15,6 points (somnolence sévère, comparable aux patients atteints de narcolepsie) à 9,0 ( valeurs normales) (tableau 1). De plus, la qualité du sommeil et la fatigue se sont également améliorées.

En termes de sécurité, l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) est passé de 7 à 13, mais les saturations en oxygène sont restées stables sous oxybate de sodium [6]. Il y avait cependant des limites méthodologiques importantes à cette étude. Premièrement, elle était en ouvert, et deuxièmement, la somnolence diurne excessive n'a été évaluée que par des mesures subjectives, c'est-à-dire avec des questionnaires validés.

Dosage Justification

La dose maximale standard, correspondant à la dose maximale utilisée dans cette étude, est de 9 g (correspondant à 18 ml) par nuit en régime fractionné. Étant donné que Xyrem est approuvé pour une utilisation à long terme et qu'il n'est appliqué que sur 6 semaines dans l'étude actuelle, aucune précaution particulière concernant la durée de prise n'est à prendre.

Les critères d'exclusion dans la présente étude répondent aux contre-indications en cas d'application de Xyrem répertoriées par Swissmedic : les sujets ne sont pas inclus en cas de grossesse, l'application d'autres médicaments sédatifs du SNC (opioïdes, barbituriques), les conditions médicales graves telles que l'insuffisance hépatique, l'insuffisance rénale, insuffisance cardiaque congestive et dépression sévère.

Comme la plupart des médicaments, Xyrem peut potentiellement et dans quelques cas entraîner plusieurs effets indésirables. Étant donné que la dose maximale s'accompagne également d'une fréquence plus élevée d'événements indésirables, la dose initiale est fixée à 3 g par nuit, ce qui est même en dessous de la dose initiale suggérée selon le « Arzneimittelcompendium » et est augmentée avec précaution et par étapes jusqu'à la dose optimale individuelle. soigneusement. La caractéristique clé d'une application sûre est la surveillance précise des patients, qui est justifiée par des visites régulières et des appels téléphoniques dans la présente étude.

Xyrem a été associé à une dépression respiratoire potentielle. Dans l'étude d'Ondo et al. [6] les apnées totales ont légèrement augmenté après l'application nocturne d'oxybate de sodium, tandis que les valeurs de désaturation/saturation en oxygène sont restées stables. Néanmoins, les sujets ayant un IAH élevé ou une faible saturation en oxygène ne sont pas inclus dans la présente étude (voir critères d'exclusion rubrique 7.2). Cependant, l'IAH sera mesuré avant et après l'application du médicament chez tous les sujets, permettant une meilleure évaluation de cet aspect à l'avenir.

À ce jour, il n'existe aucun médicament approuvé pour les troubles du sommeil ou l'EDS dans la MP. Jusqu'à présent, l'application nocturne d'oxybate de sodium a révélé les améliorations les plus importantes chez les patients parkinsoniens. Il a été démontré que le modafinil ou le Rivotril ont certains avantages sur l'EDS ou le sommeil chez les patients atteints de MP. Cependant, ces médicaments ne constituent pas vraiment une alternative thérapeutique car les effets ne sont que modérés et l'expérience de leur application chez les patients parkinsoniens est encore insuffisante.

Risques/avantages et considérations éthiques

Xyrem est un médicament autorisé par la FDA et Swissmedic pour une utilisation chez les patients atteints de narcolepsie, et sa tolérance en pratique clinique est très bonne. Il est connu que l'utilisation de Xyrem conduit à une amélioration de la qualité du sommeil nocturne chez les patients souffrant de narcolepsie, réduisant l'EDS. Dans le traitement des patients, il est bien connu que les troubles du sommeil de toute nature (endogènes comme exogènes) altèrent la vigilance diurne et en même temps la qualité de vie. On sait que les symptômes non moteurs de la MP, c'est-à-dire EDS, ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients - ainsi que de leurs soignants. Améliorer le sommeil nocturne serait donc une possibilité prometteuse pour améliorer le bien-être diurne des patients.

En plus de l'effet symptomatique mentionné sur l'EDS, la modulation du sommeil pourrait à l'avenir émerger comme une stratégie potentielle de modulation de la maladie. Des données expérimentales sur des animaux ont montré une aggravation de la maladie neurodégénérative avec restriction du sommeil (6) - il est actuellement à l'étude si la modulation du sommeil peut également fonctionner dans le sens opposé.

Ainsi, le risque contrôlé des événements indésirables mentionnés dans la rubrique 4.5 doit être considéré en relation avec le bénéfice potentiel d'une amélioration de la qualité de vie des patients et des soignants ainsi que son influence potentielle sur les symptômes moteurs et non moteurs et la modification à long terme de la maladie.