Badanie objawowego działania nocnego hydroksymaślanu sodu w chorobie Parkinsona (PD-Xyrem)

Tło i uzasadnienie

Objawy niemotoryczne, takie jak nadmierna senność w ciągu dnia (EDS), znacznie pogarszają jakość życia pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Poza niepokojącym charakterem tych objawów, np. EDS wiąże się również ze spadkiem zdolności poznawczych czy nastroju, czyli depresją [1,2]. Najbardziej znaną przyczyną EDS jest zakłócenie nocnego snu [3]. Ponadto zakłócony sen nocny prawdopodobnie wpływa również na jakość życia partnerów lub opiekunów. Ten aspekt objawów niemotorycznych nie był dotychczas szczegółowo badany. Podsumowując, jesteśmy głęboko przekonani, że poprawa nocnego snu u pacjentów z chP jest obiecującą potencjalną strategią zmniejszania kilku objawów i zdarzeń niepożądanych u pacjentów z chP i ich partnerów lub opiekunów. Ponadto modulacja snu to niedawno wprowadzone podejście do potencjalnych strategii neuroprotekcyjnych, m.in. ponieważ brak snu był powiązany z procesami neurodegeneracyjnymi w mózgu [4,5].

W niedawnym badaniu wykazano już, że nocne stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z PD nie tylko poprawia jakość nocnego snu, ale towarzyszy mu zmniejszenie EDS [6]. Występowały jednak istotne ograniczenia metodologiczne tego badania, ponieważ było to jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badanie.

Podsumowując, nocne podawanie hydroksymaślanu sodu wydaje się być obiecującym sposobem leczenia pacjentów z chP, ale nadal brakuje metodologicznie poprawnych dowodów.

Produkt badawczy

Badanym produktem użytym w tym badaniu jest Xyrem, który został zatwierdzony przez Swissmedic w czerwcu 2006 roku do leczenia katapleksji u pacjentów z narkolepsją. Xyrem należy do klasy środków uspokajających. Nazwa chemiczna hydroksymaślanu sodu to 4-hydroksymaślan sodu, a jego wzór cząsteczkowy to C4H7NaO3. Xyrem roztwór doustny zawiera 500 mg hydroksymaślanu sodu na mililitr wody oczyszczonej USP, zobojętnionej do pH 7,5 kwasem jabłkowym. Musi być przyjmowany doustnie w nocy w schemacie dawki podzielonej. Jest eliminowany głównie przez metabolizm z okresem półtrwania od 0,5 do 1 godziny. Farmakokinetyka jest nieliniowa, a stężenie we krwi zwiększa się 3,8-krotnie po podwojeniu dawki z 4,5 do 9 g. Wielokrotne dawkowanie nie zmienia farmakokinetyki.

Dokładny mechanizm Xyrem nie jest znany. Jednak Xyrem wzmacnia głęboki sen, a tym samym wzmacnia sen nocny. Ponieważ zaburzenia snu nocnego i EDS są głównymi objawami niemotorycznymi u pacjentów cierpiących na PD, naszym celem jest zbadanie korzyści płynących ze stosowania Xyrem u pacjentów z PD (szczegółowe informacje znajdują się w Arzneimittel-Kompendium der Schweiz 2012).

Dane kliniczne do chwili obecnej

W niekontrolowanym otwartym badaniu podawano nocny hydroksymaślan sodu z powodu nadmiernej senności w ciągu dnia w PD [6]. Żadna inna dotychczas przetestowana terapia - czy to stymulanty, czy to ciągła stymulacja dopaminergiczna przez noc - nie przyniosła tak dramatycznej poprawy EDS: średnie wartości skali senności Epworth spadły z 15,6 punktu (silna senność, porównywalna z pacjentami z narkolepsją) do 9,0 ( wartości normalne) (Tabela 1). Ponadto poprawiła się jakość snu i zmęczenie.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, wskaźnik bezdechu i spłycenia oddechu (AHI) wzrósł z 7 do 13, ale wysycenie tlenem pozostało stabilne na hydroksymaślanu sodu [6]. Badanie to miało jednak istotne ograniczenia metodologiczne. Po pierwsze, badanie miało charakter otwarty, a po drugie, nadmierną senność w ciągu dnia oceniano wyłącznie subiektywnie, tj. za pomocą zwalidowanych kwestionariuszy.

Uzasadnienie dawki

Standardowa dawka maksymalna, odpowiadająca maksymalnej dawce stosowanej w tym badaniu, wynosi 9 g (co odpowiada 18 ml) na noc w schemacie dawki podzielonej. Ponieważ lek Xyrem jest dopuszczony do długotrwałego stosowania iw obecnym badaniu jest stosowany tylko przez 6 tygodni, nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności dotyczących czasu przyjmowania.

Kryteria wykluczenia w niniejszym badaniu spełniają przeciwwskazania do stosowania Xyrem wymienione przez Swissmedic: osoby nie są uwzględniane w przypadku ciąży, stosowania innych leków uspokajających OUN (opioidy, barbiturany), ciężkich schorzeń jak niewydolność wątroby, niewydolność nerek, zastoinowa niewydolność serca i ciężka depresja.

Jak większość leków, Xyrem może potencjalnie iw nielicznych przypadkach prowadzić do kilku zdarzeń niepożądanych. Ponieważ dawce maksymalnej towarzyszy również częstsze występowanie działań niepożądanych, dawkę początkową ustala się na 3 g na noc, czyli nawet poniżej sugerowanej dawki początkowej według „Arzneimittelcompendium” i jest ostrożnie i stopniowo zwiększana do indywidualnej dawki optymalnej ostrożnie. Kluczową cechą bezpiecznej aplikacji jest dokładne monitorowanie pacjentów, co w niniejszym badaniu jest uzasadnione regularnymi wizytami i rozmowami telefonicznymi.

Xyrem jest związany z potencjalną depresją oddechową. W badaniu Ondo i in. [6] bezdechy całkowite nieznacznie wzrosły po zastosowaniu nocnego hydroksymaślanu sodu, podczas gdy wartości de-/saturacji pozostały stabilne. Niemniej jednak osoby z podwyższonym wskaźnikiem AHI lub niskim wysyceniem tlenem nie są objęte niniejszym badaniem (patrz kryteria wykluczenia, punkt 7.2). Jednak AHI będzie mierzone przed i po podaniu leku u wszystkich pacjentów, co pozwoli na lepszą ocenę tego aspektu w przyszłości.

Do tej pory nie ma zatwierdzonego leku na zaburzenia snu lub EDS w PD. Jak dotąd zastosowanie nocnego hydroksymaślanu sodu przyniosło największą poprawę u pacjentów z PD. Wykazano, że modafinil lub rivotril mają pewne korzyści w przypadku EDS lub snu u pacjentów z PD. Jednak leki te nie są tak naprawdę alternatywnym leczeniem, ponieważ efekty są jedynie umiarkowane, a doświadczenie w ich stosowaniu u pacjentów z ChP jest wciąż niewystarczające.

Ryzyko/korzyści i względy etyczne

Xyrem jest lekiem zarejestrowanym przez FDA i Swissmedic do stosowania u pacjentów z narkolepsją, a jego tolerancja w praktyce klinicznej jest bardzo dobra. Wiadomo, że stosowanie Xyremu prowadzi do poprawy jakości snu nocnego u pacjentów cierpiących na narkolepsję, zmniejszając EDS. W kontaktach z pacjentami dobrze wiadomo, że wszelkiego rodzaju zaburzenia snu (zarówno endogenne, jak i egzogenne) upośledzają czujność w ciągu dnia, a tym samym jakość życia. Wiadomo, że pozamotoryczne objawy ChP, tj. EDS, mają ogromny wpływ na jakość życia pacjentów – jak i ich opiekunów. Poprawa snu nocnego byłaby zatem obiecującą możliwością poprawy samopoczucia pacjentów w ciągu dnia.

Oprócz wspomnianego objawowego wpływu na EDS, modulacja snu może w przyszłości stać się potencjalną strategią modulowania choroby. Dane doświadczalne na zwierzętach wykazały pogorszenie choroby neurodegeneracyjnej z ograniczeniem snu (6) – obecnie badane jest, czy modulacja snu może działać również w drugą stronę.

W związku z tym kontrolowane ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych wymienionych w punkcie 4.5 należy postrzegać w odniesieniu do potencjalnej korzyści w postaci poprawy jakości życia pacjentów i opiekunów, jak również jej potencjalnego wpływu na objawy motoryczne i niemotoryczne oraz długoterminową modyfikację choroby.