转移性结直肠癌患者西妥昔单抗图像引导优化治疗 (IMPACT-CRC)

理由：目前，晚期野生型 K-RAS 患者的三线全身治疗以及最近用野生型 N-RAS（以下称为野生型 RAS）结直肠癌（CRC）所证明的包括表皮生长因子受体（ EGFR) 用抗 EGFR 抗体西妥昔单抗抑制。 这种类型的治疗对该患者组具有适度但显着的有益作用，改善了无进展生存期和总生存期。 尽管已知晚期野生型 RAS CRC 患者不会对抗 EGFR 治疗产生反应，但尚不清楚为什么野生型 RAS CRC 患者并非都受益于此类治疗。 除了与治疗反应有关的其他潜在基因突变外，药代动力学变异性的差异可能在对抗 EGFR 治疗的反应中起着至关重要的作用。 在无反应者中，由于药代动力学过程，例如西妥昔单抗在表达高水平 EGFR 的肝脏中的螯合，或由于肿瘤病变中低水平的 EGFR 表达，可能会在肿瘤中发生药物蓄积不足。 我们的主要假设是西妥昔单抗在转移灶中的摄取是反应所必需的，并且通过增加其剂量来实现西妥昔单抗摄取将导致具有野生型 RAS 的晚期 CRC 患者的临床益处得到改善。

目标：

第一部分：

1. 以证明 89 Zr-西妥昔单抗在标准剂量下或在队列方面增加西妥昔单抗剂量（剂量递增）时在非肝转移中的摄取。
2. 以确定 89 Zr-西妥昔单抗在非肝转移中的摄取与治疗反应之间的关联。

第 II 部分 确定在标准西妥昔单抗剂量（剂量扩展）下没有 89Zr-西妥昔单抗肿瘤摄取的患者中第 1 部分中选择的优化剂量西妥昔单抗的反应率。

研究设计：这是一项多中心非随机干预研究； I-II 期剂量递增/扩展研究。

研究人群：经组织病理学证实具有野生型 RAS 的晚期 CRC 患者，没有局部治疗选择，年龄≥ 18 岁，预期寿命至少 12 周，是抗 EGFR 抗体单一疗法（三线姑息治疗）的候选者。

干预：在第一部分，我们将对没有局部治疗选择的转移性 RAS 野生型 CRC 患者进行探索性 PET 研究，这些患者将接受西妥昔单抗治疗。 我们假设转移瘤中 89Zr-西妥昔单抗的摄取是对西妥昔单抗的反应所必需的。 我们将分析 89Zr-西妥昔单抗靶向转移瘤以及 89Zr-西妥昔单抗肿瘤摄取与肿瘤反应之间的关联。 将使用 18F-FDG PET 进行早期反应评估。 在包括心脏在内的视野 (18 cm) 内发生转移的 20 名患者的亚组中，将使用 15O-水 PET 扫描测量肿瘤灌注。 此外，我们将研究这样的假设，即当以标准剂量方案给予西妥昔单抗时，增加西妥昔单抗剂量会导致 89Zr-西妥昔单抗转移患者的摄取没有摄取。 在第二部分中，我们将研究基于 89Zr-西妥昔单抗靶向的剂量调整是否会改善反应和临床获益率。 此外，在治疗期间获得的肿瘤活组织检查中研究了 EGFR 表达和西妥昔单抗饱和度。 EGFR 激活的分子通路和激酶活性以及磷酸化蛋白质组学将在治疗开始前后的肿瘤活检和皮肤活检中进行研究。 此外，还将研究 microRNA (miRNA) 和肽谱与治疗反应的关系。