Billedstyret behandlingsoptimering med Cetuximab til patienter med metastatisk tyktarmskræft (IMPACT-CRC)

Begrundelse: I øjeblikket omfatter tredjelinje systemisk behandling af patienter med fremskreden, vildtype K-RAS og som for nylig blevet påvist med vildtype N-RAS (herefter benævnt vildtype RAS) kolorektal cancer (CRC) epidermal vækstfaktorreceptor ( EGFR) hæmning med anti-EGFR antistoffet cetuximab. Denne type behandling har en beskeden, men betydelig gavnlig aktivitet i denne patientgruppe med forbedret progressionsfri og samlet overlevelse. Selvom det er kendt, at patienter med fremskreden vildtype RAS CRC ikke vil reagere på anti-EGFR behandling, er det ikke forstået, hvorfor patienter med vildtype RAS CRC ikke alle har gavn af denne type terapi. Bortset fra andre potentielle genmutationer involveret i respons på behandling, kan forskelle i variabiliteten af ​​farmakokinetik spille en afgørende rolle i responsen på anti-EGFR-behandling. Hos non-responders kan utilstrækkelig lægemiddelakkumulering forekomme i tumoren på grund af farmakokinetiske processer, såsom cetuximab-sekvestrering i leveren, som udtrykker høje niveauer af EGFR, eller på grund af lave niveauer af EGFR-ekspression i tumorlæsioner. Vores hovedhypotese er, at optagelse af cetuximab i metastaser er nødvendig for respons, og at opnåelse af cetuximab-optagelse ved at øge dets dosis vil resultere i forbedret klinisk fordel hos patienter med fremskreden CRC med vildtype RAS.

Mål:

DEL I:

1. at påvise 89Zr-cetuximab-optagelse i ikke-hepatiske metastaser ved standarddosis eller ved kohorte-vise øgede cetuximab-doser (dosiseskalering).
2. at bestemme sammenhængen mellem 89Zr-cetuximab-optagelse i ikke-hepatiske metastaser og behandlingsrespons.

DEL II For at bestemme responsraten med en optimeret dosis af cetuximab som er valgt i del 1 hos patienter uden 89Zr-cetuximab tumoroptagelse ved standarddosis af cetuximab (dosisforlængelse).

Studiedesign: Dette er et multicenter ikke-randomiseret interventionsstudie; fase I-II dosiseskalering/udvidelsesundersøgelse.

Studiepopulation: Patienter med histopatologisk bekræftet fremskreden CRC med vildtype RAS, uden lokale behandlingsmuligheder, i alderen ≥ 18 år, med en forventet levetid på mindst 12 uger, som er kandidater til anti-EGFR antistof monoterapi (3. linie palliativ behandling).

Intervention: I første del vil vi udføre et eksplorativt PET-studie i patienter med metastaseret, RAS vildtype CRC uden lokale behandlingsmuligheder, som vil blive behandlet med cetuximab. Vi antager, at optagelse af 89Zr-cetuximab i metastaser er nødvendig for respons på cetuximab. Vi vil analysere målretning af 89Zr-cetuximab til metastaser og sammenhængen mellem 89Zr-cetuximab tumoroptagelse og tumorrespons. Tidlig responsevaluering vil blive udført med 18F-FDG PET. I en undergruppe på 20 patienter med metastaser inden for synsfeltet (18 cm) inklusive hjertet, vil tumorperfusion blive målt med 15O-vand PET-scanninger. Derudover vil vi undersøge hypotesen om, at øget cetuximab-dosis resulterer i optagelse hos patienter uden optagelse i metastaser af 89Zr-cetuximab, når cetuximab gives ved standarddosisregimen. I den anden del vil vi undersøge, om dosisjusteringer baseret på 89Zr-cetuximab-målretning resulterer i en forbedret respons og klinisk udbytterate. Derudover undersøges EGFR-ekspression og mætning med cetuximab i tumorbiopsier opnået under behandlingen. Molekylær veje aktiveret af EGFR og kinase aktiviteter samt phosphoproteomics vil blive undersøgt i tumorbiopsier og hudbiopsier før og efter start af behandling. Derudover vil relationen mellem mikroRNA (miRNA) og peptidprofiler i relation til respons på terapi blive undersøgt.