Kuvaohjattu hoidon optimointi setuksimabilla potilaille, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä (IMPACT-CRC)

Perustelut: Tällä hetkellä kolmannen linjan systeeminen hoito potilaille, joilla on pitkälle edennyt villin tyypin K-RAS ja kuten on äskettäin osoitettu villityypin N-RAS:lla (jäljempänä villityypin RAS), kolorektaalisyöpä (CRC) sisältää epidermaalisen kasvutekijäreseptorin ( EGFR) esto anti-EGFR-vasta-aine setuksimabilla. Tämän tyyppisellä hoidolla on vaatimaton mutta merkittävä hyödyllinen aktiivisuus tässä potilasryhmässä ja parantunut etenemisvapaa ja yleinen eloonjääminen. Vaikka tiedetään, että potilaat, joilla on pitkälle edennyt villityypin RAS CRC, eivät reagoi anti-EGFR-hoitoon, ei ymmärretä, miksi potilaat, joilla on villityypin RAS CRC, eivät kaikki hyödy tämän tyyppisestä hoidosta. Muiden mahdollisten hoitovasteeseen liittyvien geenimutaatioiden lisäksi farmakokinetiikan vaihteluiden eroilla voi olla ratkaiseva rooli vasteessa anti-EGFR-hoitoon. Jos potilaalla ei ole vastetta, lääkkeen riittämätön kertyminen kasvaimeen voi johtua farmakokineettisistä prosesseista, kuten setuksimabin sekvestraatiosta maksassa, joka ilmentää korkeita EGFR-tasoja, tai johtuen EGFR-ilmentymisen alhaisesta tasosta kasvainleesioissa. Päähypoteesimme on, että setuksimabin sisäänotto etäpesäkkeissä edellyttää vastetta ja että setuksimabin oton saavuttaminen sen annosta suurentamalla parantaa kliinistä hyötyä potilailla, joilla on edennyt CRC ja villityypin RAS.

Tavoitteet:

OSA I:

1. osoittaa 89Zr-setuksimabin otto ei-maksa-etäpesäkkeissä normaaliannoksella tai kohorttikohtaisesti suurennetuilla setuksimabiannoksilla (annoksen nostaminen).
2. 89Zr-setuksimabin oton ja hoitovasteen välisen yhteyden määrittämiseksi ei-maksa metastaaseissa.

OSA II Määritetään vastenopeus optimoidulla setuksimabin annoksella, kuten on valittu osassa 1, potilailla, joilla ei ole 89Zr-setuksimabin tuumoria tavanomaisella setuksimabin annoksella (annoksen pidennys).

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on ei-satunnaistettu monikeskustutkimus; vaiheen I-II annoksen korotus/pidennystutkimus.

Tutkimuspopulaatio: Potilaat, joilla on histopatologisesti vahvistettu pitkälle edennyt CRC ja villityypin RAS, ilman paikallisia hoitovaihtoehtoja, iältään ≥ 18 vuotta, joiden elinajanodote on vähintään 12 viikkoa ja jotka ovat ehdokkaita anti-EGFR-vasta-ainemonoterapiaan (kolmannen linjan palliatiivinen hoito).

Interventio: Ensimmäisessä osassa teemme tutkivan PET-tutkimuksen potilaille, joilla on metastasoitunut, villityypin RAS-CRC ilman paikallisia hoitovaihtoehtoja ja joita hoidetaan setuksimabilla. Oletamme, että 89Zr-setuksimabin otto metastaaseihin edellyttää vastetta setuksimabille. Analysoimme 89Zr-setuksimabin kohdistamista etäpesäkkeisiin ja yhteyttä 89Zr-setuksimabin kasvaimen sisäänoton ja kasvainvasteen välillä. Varhainen vastearviointi tehdään 18F-FDG PET:llä. Alaryhmässä, jossa on 20 potilasta, joilla on etäpesäkkeitä näkökentässä (18 cm), mukaan lukien sydän, kasvaimen perfuusio mitataan 150-vesi-PET-skannauksilla. Lisäksi tutkimme hypoteesia, jonka mukaan setuksimabin annoksen suurentaminen johtaa 89Zr-setuksimabin siirtymiseen potilailla, joilla ei ole 89Zr-setuksimabin etäpesäkkeitä, kun setuksimabia annetaan tavanomaisella annostusohjelmalla. Toisessa osassa tutkimme, parantavatko 89Zr-setuksimabin kohdistamiseen perustuvat annosmuutokset vastetta ja kliinistä hyötyä. Lisäksi EGFR:n ilmentymistä ja saturaatiota setuksimabilla tutkitaan hoidon aikana saaduissa kasvainbiopsioissa. EGFR:n ja kinaasiaktiivisuuden aktivoimia molekyylireittejä sekä fosfoproteomiikkaa tutkitaan kasvainbiopsioissa ja ihobiopsioissa ennen ja jälkeen hoidon aloittamisen. Lisäksi tutkitaan mikroRNA:n (miRNA) ja peptidiprofiilien suhdetta hoitovasteeseen.