Bildgesteuerte Behandlungsoptimierung mit Cetuximab für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (IMPACT-CRC)

Begründung: Derzeit umfasst die systemische Drittlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Wildtyp-K-RAS und, wie kürzlich bei Wildtyp-N-RAS (im Folgenden als Wildtyp-RAS bezeichnet) Darmkrebs (CRC) gezeigt wurde, den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor ( EGFR)-Hemmung mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab. Diese Art der Behandlung hat bei dieser Patientengruppe eine bescheidene, aber signifikante positive Wirkung mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben und einem verbesserten Gesamtüberleben. Obwohl bekannt ist, dass Patienten mit fortgeschrittenem Wildtyp-RAS-CRC nicht auf eine Anti-EGFR-Behandlung ansprechen, ist nicht klar, warum nicht alle Patienten mit Wildtyp-RAS-CRC von dieser Art der Therapie profitieren. Abgesehen von anderen potenziellen Genmutationen, die an der Reaktion auf die Behandlung beteiligt sind, könnten Unterschiede in der Variabilität der Pharmakokinetik eine entscheidende Rolle für die Reaktion auf eine Anti-EGFR-Behandlung spielen. Bei Patienten, die nicht darauf ansprechen, kann es aufgrund pharmakokinetischer Prozesse zu einer unzureichenden Anreicherung des Arzneimittels im Tumor kommen, beispielsweise aufgrund der Cetuximab-Sequestrierung in der Leber, die hohe EGFR-Werte exprimiert, oder aufgrund geringer EGFR-Expression in Tumorläsionen. Unsere Haupthypothese ist, dass die Aufnahme von Cetuximab in Metastasen für das Ansprechen erforderlich ist und dass die Erreichung der Cetuximab-Aufnahme durch Erhöhung der Dosis zu einem verbesserten klinischen Nutzen bei Patienten mit fortgeschrittenem CRC mit Wildtyp-RAS führt.

Ziele:

TEIL I:

1. um die Aufnahme von 89Zr-Cetuximab in nicht-hepatische Metastasen bei Standarddosis oder bei kohortenweise erhöhten Cetuximab-Dosen (Dosissteigerung) nachzuweisen.
2. um den Zusammenhang zwischen der 89Zr-Cetuximab-Aufnahme in nicht-hepatischen Metastasen und dem Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen.

TEIL II Bestimmung der Ansprechrate mit einer optimierten Cetuximab-Dosis, wie sie in Teil 1 ausgewählt wurde, bei Patienten ohne 89Zr-Cetuximab-Tumoraufnahme bei Standarddosis von Cetuximab (Dosiserweiterung).

Studiendesign: Dies ist eine multizentrische, nicht randomisierte Interventionsstudie; Phase-I-II-Studie zur Dosissteigerung/-verlängerung.

Studienpopulation: Patienten mit histopathologisch bestätigtem fortgeschrittenem Darmkrebs mit Wildtyp-RAS, ohne lokale Behandlungsmöglichkeiten, im Alter ≥ 18 Jahre, mit einer Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen, die Kandidaten für eine Anti-EGFR-Antikörper-Monotherapie (Palliativbehandlung der 3. Linie) sind.

Intervention: Im ersten Teil werden wir eine explorative PET-Studie an Patienten mit metastasiertem RAS-Wildtyp-CRC ohne lokale Behandlungsmöglichkeiten durchführen, die mit Cetuximab behandelt werden. Wir gehen davon aus, dass die Aufnahme von 89Zr-Cetuximab in Metastasen für die Reaktion auf Cetuximab erforderlich ist. Wir werden das Targeting von 89Zr-Cetuximab auf Metastasen und den Zusammenhang zwischen der Tumoraufnahme von 89Zr-Cetuximab und der Tumorreaktion analysieren. Die Bewertung des frühen Ansprechens erfolgt mit 18F-FDG-PET. In einer Untergruppe von 20 Patienten mit Metastasen im Sichtfeld (18 cm), einschließlich des Herzens, wird die Tumorperfusion mit 15O-Wasser-PET-Scans gemessen. Darüber hinaus werden wir die Hypothese untersuchen, dass eine Erhöhung der Cetuximab-Dosis zu einer Aufnahme von 89Zr-Cetuximab bei Patienten ohne Aufnahme in Metastasen führt, wenn Cetuximab in der Standarddosis verabreicht wird. Im zweiten Teil werden wir untersuchen, ob Dosisanpassungen basierend auf 89Zr-Cetuximab-Targeting zu einem verbesserten Ansprechen und einer besseren klinischen Nutzenrate führen. Darüber hinaus wird die EGFR-Expression und -Sättigung mit Cetuximab in während der Behandlung gewonnenen Tumorbiopsien untersucht. Durch EGFR- und Kinaseaktivitäten sowie Phosphoproteomik aktivierte molekulare Signalwege werden in Tumorbiopsien und Hautbiopsien vor und nach Beginn der Behandlung untersucht. Darüber hinaus wird der Zusammenhang von microRNA (miRNA) und Peptidprofilen in Bezug auf das Ansprechen auf die Therapie untersucht.