Bildguidad behandlingsoptimering med Cetuximab för patienter med metastaserad kolorektal cancer (IMPACT-CRC)

Bakgrund: För närvarande inkluderar tredje linjens systemisk behandling för patienter med avancerad, vildtyp K-RAS och som nyligen har visats med vildtyp N-RAS (hädanefter kallad vildtyp RAS) kolorektal cancer (CRC) epidermal tillväxtfaktorreceptor ( EGFR) hämning med anti-EGFR-antikroppen cetuximab. Denna typ av behandling har en blygsam men betydande gynnsam aktivitet i denna patientgrupp med förbättrad progressionsfri och total överlevnad. Även om det är känt att patienter med avancerad vildtyp RAS CRC inte kommer att svara på anti-EGFR-behandling, är det inte förstått varför patienter med vildtyp RAS CRC inte alla drar nytta av denna typ av terapi. Bortsett från andra potentiella genmutationer involverade i svar på behandling, kan skillnader i farmakokinetikens variation spela en avgörande roll i svaret på anti-EGFR-behandling. Hos non-responders kan otillräcklig läkemedelsackumulering uppstå i tumören på grund av farmakokinetiska processer, såsom cetuximab-sekvestrering i levern som uttrycker höga nivåer av EGFR, eller på grund av låga nivåer av EGFR-uttryck i tumörskador. Vår huvudhypotes är att upptag av cetuximab i metastaser krävs för svar och att uppnående av cetuximabupptag genom att öka dess dos kommer att resultera i förbättrad klinisk nytta hos patienter med avancerad CRC med vildtyps-RAS.

Mål:

DEL I:

1. för att påvisa 89Zr-cetuximab-upptag i icke-levermetastaser vid standarddos eller vid kohortvis ökade cetuximabdoser (dosupptrappning).
2. för att fastställa sambandet mellan 89Zr-cetuximab-upptag i icke-levermetastaser och behandlingssvar.

DEL II Att bestämma svarsfrekvensen med en optimerad dos av cetuximab som har valts i del 1 hos patienter utan 89Zr-cetuximab tumörupptag vid standarddos av cetuximab (dosförlängning).

Studiedesign: Detta är en multicenter icke-randomiserad interventionsstudie; fas I-II dosökning/förlängningsstudie.

Studiepopulation: Patienter med histopatologiskt bekräftad avancerad CRC med vildtyps-RAS, utan lokala behandlingsalternativ, i åldern ≥ 18 år, med en förväntad livslängd på minst 12 veckor, som är kandidater för anti-EGFR-antikroppsmonoterapi (3:e linjens palliativ behandling).

Intervention: I den första delen kommer vi att utföra en explorativ PET-studie på patienter med metastaserad, RAS vildtyp CRC utan lokala behandlingsalternativ, som kommer att behandlas med cetuximab. Vi antar att upptag av 89Zr-cetuximab i metastaser krävs för svar på cetuximab. Vi kommer att analysera inriktning av 89Zr-cetuximab till metastaser och sambandet mellan 89Zr-cetuximab tumörupptag och tumörsvar. Tidig svarsutvärdering kommer att göras med 18F-FDG PET. I en undergrupp på 20 patienter med metastaser inom synfältet (18 cm) inklusive hjärtat kommer tumörperfusion att mätas med 15O-vatten PET-skanningar. Dessutom kommer vi att undersöka hypotesen att en ökning av cetuximabdosen resulterar i upptag hos patienter utan upptag av metastaser av 89Zr-cetuximab när cetuximab ges med standarddosregim. I den andra delen kommer vi att studera om dosjusteringar baserade på 89Zr-cetuximab-inriktning resulterar i ett förbättrat svar och klinisk nytta. Dessutom studeras EGFR-uttryck och mättnad med cetuximab i tumörbiopsier erhållna under behandlingen. Molekylära vägar aktiverade av EGFR och kinasaktiviteter samt fosfoproteomik kommer att studeras i tumörbiopsier och hudbiopsier före och efter behandlingsstart. Dessutom kommer relationen mellan mikroRNA (miRNA) och peptidprofiler i relation till respons på terapi att studeras.