Beeldgestuurde behandelingsoptimalisatie met Cetuximab voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (IMPACT-CRC)

Rationale: Momenteel omvat de derdelijnssystemische behandeling voor patiënten met gevorderd, wildtype K-RAS en, zoals onlangs is aangetoond met wildtype N-RAS (hierna wildtype RAS genoemd), colorectale kanker (CRC) epidermale groeifactorreceptor ( EGFR)-remming met het anti-EGFR-antilichaam cetuximab. Dit type behandeling heeft een bescheiden maar significante gunstige werking in deze patiëntengroep met verbeterde progressievrije en algehele overleving. Hoewel bekend is dat patiënten met gevorderd wildtype RAS CRC niet zullen reageren op anti-EGFR-behandeling, wordt niet begrepen waarom patiënten met wildtype RAS CRC niet allemaal baat hebben bij dit soort therapie. Afgezien van andere mogelijke genmutaties die betrokken zijn bij de respons op de behandeling, kunnen verschillen in de variabiliteit van de farmacokinetiek een cruciale rol spelen bij de respons op anti-EGFR-behandeling. Bij non-responders kan onvoldoende geneesmiddelaccumulatie in de tumor optreden als gevolg van farmacokinetische processen, zoals cetuximab-sekwestratie in de lever die hoge niveaus van EGFR tot expressie brengt, of vanwege lage niveaus van EGFR-expressie in tumorlaesies. Onze belangrijkste hypothese is dat opname van cetuximab in metastasen vereist is voor respons en dat het bereiken van cetuximab-opname door verhoging van de dosis zal resulteren in een verbeterd klinisch voordeel bij patiënten met vergevorderde CRC met wild-type RAS.

Doelstellingen:

DEEL I:

1. om de opname van 89Zr-cetuximab in niet-hepatische metastasen aan te tonen bij standaarddosis of bij cohortsgewijs verhoogde cetuximab-doses (dosisescalatie).
2. om het verband te bepalen tussen de opname van 89Zr-cetuximab bij niet-hepatische metastasen en de respons op de behandeling.

DEEL II Het responspercentage bepalen met een geoptimaliseerde dosis cetuximab zoals geselecteerd in deel 1 bij patiënten zonder 89Zr-cetuximab-tumoropname bij standaarddosis cetuximab (dosisverlenging).

Studieopzet: Dit is een multicenter niet-gerandomiseerde interventiestudie; fase I-II dosisescalatie/-verlengingsstudie.

Studiepopulatie: Patiënten met histopathologisch bevestigd gevorderd CRC met wild-type RAS, zonder lokale behandelingsopties, ≥ 18 jaar oud, met een levensverwachting van ten minste 12 weken, die in aanmerking komen voor monotherapie met anti-EGFR-antilichamen (derdelijns palliatieve behandeling).

Interventie: In het eerste deel zullen we een verkennende PET-studie uitvoeren bij patiënten met gemetastaseerd RAS-wildtype CRC zonder lokale behandelingsmogelijkheden, die behandeld zullen worden met cetuximab. Onze hypothese is dat opname van 89Zr-cetuximab in metastasen nodig is voor respons op cetuximab. We zullen de targeting van 89Zr-cetuximab op metastasen en de associatie tussen 89Zr-cetuximab-tumoropname en tumorrespons analyseren. Evaluatie van de vroege respons zal worden uitgevoerd met 18F-FDG PET. Bij een subgroep van 20 patiënten met uitzaaiingen binnen het gezichtsveld (18 cm) inclusief het hart wordt de tumorperfusie gemeten met 15O-water PET-scans. Daarnaast zullen we de hypothese onderzoeken dat het verhogen van de dosis cetuximab resulteert in opname bij patiënten zonder opname in metastasen van 89Zr-cetuximab wanneer cetuximab wordt gegeven volgens het standaard doseringsregime. In het tweede deel zullen we onderzoeken of dosisaanpassingen op basis van 89Zr-cetuximab-targeting resulteren in een verbeterde respons en klinisch voordeel. Daarnaast wordt EGFR-expressie en -verzadiging met cetuximab bestudeerd in tumorbiopten verkregen tijdens de behandeling. Moleculaire routes die worden geactiveerd door EGFR- en kinase-activiteiten, evenals fosfoproteomics zullen worden bestudeerd in tumorbiopten en huidbiopten voor en na de start van de behandeling. Daarnaast zal de relatie van microRNA (miRNA) en peptideprofielen in relatie tot respons op therapie bestudeerd worden.