Optimización del tratamiento guiado por imágenes con cetuximab para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (IMPACT-CRC)

Justificación: Actualmente, el tratamiento sistémico de tercera línea para pacientes con K-RAS de tipo salvaje avanzado y, como se ha demostrado recientemente con N-RAS de tipo salvaje (en lo sucesivo, RAS de tipo salvaje), cáncer colorrectal (CCR) incluye el receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) con el anticuerpo anti-EGFR cetuximab. Este tipo de tratamiento tiene una actividad beneficiosa modesta pero significativa en este grupo de pacientes con una supervivencia global y libre de progresión mejorada. Aunque se sabe que los pacientes con CCR con RAS de tipo salvaje avanzado no responderán al tratamiento anti-EGFR, no se entiende por qué no todos los pacientes con CCR con RAS de tipo salvaje se benefician de este tipo de terapia. Aparte de otras posibles mutaciones genéticas implicadas en la respuesta al tratamiento, las diferencias en la variabilidad de la farmacocinética pueden desempeñar un papel crucial en la respuesta al tratamiento anti-EGFR. En pacientes que no responden, puede producirse una acumulación insuficiente del fármaco en el tumor debido a procesos farmacocinéticos, como el secuestro de cetuximab en el hígado que expresa niveles elevados de EGFR, o debido a niveles bajos de expresión de EGFR en lesiones tumorales. Nuestra hipótesis principal es que se requiere la captación de cetuximab en las metástasis para la respuesta y que lograr la captación de cetuximab aumentando su dosis dará como resultado un beneficio clínico mejorado en pacientes con CCR avanzado con RAS de tipo salvaje.

Objetivos:

PARTE I:

1. para demostrar la captación de 89Zr-cetuximab en metástasis no hepáticas en dosis estándar o en dosis de cetuximab aumentadas en la cohorte (escalamiento de dosis).
2. determinar la asociación entre la captación de 89Zr-cetuximab en metástasis no hepáticas y la respuesta al tratamiento.

PARTE II Determinar la tasa de respuesta con una dosis optimizada de cetuximab como se ha seleccionado en la parte 1 en pacientes sin captación tumoral de 89Zr-cetuximab a dosis estándar de cetuximab (extensión de dosis).

Diseño del estudio: Este es un estudio de intervención multicéntrico no aleatorizado; estudio fase I-II de aumento/extensión de dosis.

Población de estudio: Pacientes con CCR avanzado confirmado histopatológicamente con RAS de tipo salvaje, sin opciones de tratamiento local, edad ≥ 18 años, con una expectativa de vida de al menos 12 semanas, que son candidatos para monoterapia con anticuerpos anti-EGFR (tratamiento paliativo de tercera línea).

Intervención: En una primera parte realizaremos un estudio PET exploratorio en pacientes con CCR RAS wild type metastásico sin opciones de tratamiento local, que serán tratados con cetuximab. Presumimos que se requiere la captación de 89Zr-cetuximab en metástasis para la respuesta a cetuximab. Analizaremos el direccionamiento de 89Zr-cetuximab a las metástasis y la asociación entre la captación tumoral de 89Zr-cetuximab y la respuesta tumoral. La evaluación de la respuesta temprana se realizará con 18F-FDG PET. En un subgrupo de 20 pacientes con metástasis dentro del campo de visión (18 cm), incluido el corazón, se medirá la perfusión del tumor con exploraciones PET con 15O-agua. Además, investigaremos la hipótesis de que el aumento de la dosis de cetuximab da como resultado la captación en pacientes sin captación en metástasis de 89Zr-cetuximab cuando se administra cetuximab en el régimen de dosis estándar. En la segunda parte, estudiaremos si los ajustes de dosis basados ​​en el 89Zr-cetuximab dan como resultado una respuesta mejorada y una tasa de beneficio clínico. Además, se estudia la expresión y saturación de EGFR con cetuximab en biopsias tumorales obtenidas durante el tratamiento. Se estudiarán las vías moleculares activadas por EGFR y las actividades de quinasa, así como la fosfoproteómica en biopsias de tumores y biopsias de piel antes y después del inicio del tratamiento. Además, se estudiará la relación de los perfiles de microARN (miARN) y péptidos en relación con la respuesta a la terapia.