Optimisation du traitement guidée par l'image avec le cetuximab pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (IMPACT-CRC)

Justification : Actuellement, le traitement systémique de troisième ligne pour les patients atteints de K-RAS de type sauvage avancé et, comme cela a été récemment démontré avec le cancer colorectal (CCR) N-RAS de type sauvage (ci-après appelé RAS de type sauvage), comprend le récepteur du facteur de croissance épidermique ( EGFR) avec l'anticorps anti-EGFR cetuximab. Ce type de traitement a une activité bénéfique modeste mais significative dans ce groupe de patients avec une amélioration de la survie sans progression et globale. Bien qu'il soit connu que les patients atteints de CCR RAS de type sauvage avancé ne répondront pas au traitement anti-EGFR, on ne comprend pas pourquoi les patients atteints de CCR RAS de type sauvage ne bénéficient pas tous de ce type de thérapie. Outre d'autres mutations génétiques potentielles impliquées dans la réponse au traitement, les différences de variabilité de la pharmacocinétique peuvent jouer un rôle crucial dans la réponse au traitement anti-EGFR. Chez les non-répondeurs, une accumulation insuffisante de médicament peut se produire dans la tumeur en raison de processus pharmacocinétiques, tels que la séquestration du cétuximab dans le foie qui exprime des niveaux élevés d'EGFR, ou en raison de faibles niveaux d'expression d'EGFR dans les lésions tumorales. Notre hypothèse principale est que l'absorption du cetuximab dans les métastases est nécessaire pour la réponse et que l'obtention de l'absorption du cetuximab en augmentant sa dose se traduira par un bénéfice clinique amélioré chez les patients atteints de CCR avancé avec RAS de type sauvage.

Objectifs:

PARTIE I :

1. pour démontrer l'absorption du 89Zr-cetuximab dans les métastases non hépatiques à la dose standard ou à des doses de cetuximab augmentées par cohorte (augmentation de la dose).
2. pour déterminer l'association entre l'absorption du 89Zr-cetuximab dans les métastases non hépatiques et la réponse au traitement.

PARTIE II Déterminer le taux de réponse avec une dose optimisée de cetuximab comme cela a été sélectionné dans la partie 1 chez les patients sans capture tumorale de 89Zr-cetuximab à la dose standard de cetuximab (extension de dose).

Conception de l'étude : il s'agit d'une étude d'intervention multicentrique non randomisée ; étude de phase I-II d'escalade/extension de dose.

Population étudiée : Patients atteints d'un CCR avancé confirmé histopathologiquement avec RAS de type sauvage, sans options de traitement local, âgés de ≥ 18 ans, avec une espérance de vie d'au moins 12 semaines, candidats à une monothérapie par anticorps anti-EGFR (traitement palliatif de 3ème ligne).

Intervention : Dans la première partie, nous réaliserons une étude TEP exploratoire chez des patients atteints d'un CCR de type sauvage RAS métastasé sans options de traitement local, qui seront traités par cetuximab. Nous émettons l'hypothèse que l'absorption de 89Zr-cetuximab dans les métastases est nécessaire pour la réponse au cetuximab. Nous analyserons le ciblage du 89Zr-cetuximab vers les métastases et l'association entre l'absorption tumorale du 89Zr-cetuximab et la réponse tumorale. Une évaluation de la réponse précoce sera effectuée avec le PET 18F-FDG. Dans un sous-groupe de 20 patients présentant des métastases dans le champ de vision (18 cm) incluant le cœur, la perfusion tumorale sera mesurée avec des TEP à l'eau 15O. En outre, nous étudierons l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la dose de cetuximab entraîne une absorption chez les patients sans absorption dans les métastases de 89Zr-cetuximab lorsque le cetuximab est administré au schéma posologique standard. Dans la deuxième partie, nous étudierons si les ajustements de dose basés sur le ciblage du 89Zr-cetuximab entraînent une amélioration de la réponse et du taux de bénéfice clinique. De plus, l'expression et la saturation de l'EGFR avec le cetuximab sont étudiées dans les biopsies tumorales obtenues pendant le traitement. Les voies moléculaires activées par les activités EGFR et kinase ainsi que la phosphoprotéomique seront étudiées dans les biopsies tumorales et les biopsies cutanées avant et après le début du traitement. De plus, la relation entre les microARN (miARN) et les profils peptidiques en relation avec la réponse au traitement sera étudiée.