Bildeveiledet behandlingsoptimalisering med Cetuximab for pasienter med metastatisk tykktarmskreft (IMPACT-CRC)

Begrunnelse: Foreløpig inkluderer tredjelinje systemisk behandling for pasienter med avansert villtype K-RAS og som nylig har blitt demonstrert med villtype N-RAS (deretter referert til som villtype RAS) kolorektal kreft (CRC) epidermal vekstfaktorreseptor ( EGFR)-hemming med anti-EGFR-antistoffet cetuximab. Denne typen behandling har en beskjeden, men betydelig gunstig aktivitet i denne pasientgruppen med forbedret progresjonsfri og total overlevelse. Selv om det er kjent at pasienter med avansert villtype RAS CRC ikke vil reagere på anti-EGFR-behandling, er det ikke forstått hvorfor pasienter med villtype RAS CRC ikke alle har nytte av denne typen terapi. Bortsett fra andre potensielle genmutasjoner involvert i respons på behandling, kan forskjeller i farmakokinetikkens variasjon spille en avgjørende rolle i responsen på anti-EGFR-behandling. Hos ikke-responderere kan utilstrekkelig medikamentakkumulering forekomme i svulsten på grunn av farmakokinetiske prosesser, slik som cetuximab-sekvestrering i leveren som uttrykker høye nivåer av EGFR, eller på grunn av lave nivåer av EGFR-uttrykk i tumorlesjoner. Vår hovedhypotese er at opptak av cetuximab i metastaser er nødvendig for respons og at å oppnå cetuximab-opptak ved å øke dosen vil resultere i forbedret klinisk nytte hos pasienter med avansert CRC med villtype RAS.

Mål:

DEL I:

1. for å demonstrere 89Zr-cetuximab-opptak i ikke-hepatiske metastaser ved standarddose eller ved kohortvis økte cetuximabdoser (doseeskalering).
2. for å bestemme sammenhengen mellom 89Zr-cetuximab-opptak i ikke-hepatiske metastaser og behandlingsrespons.

DEL II For å bestemme responsraten med en optimalisert dose av cetuximab som er valgt i del 1 hos pasienter uten 89Zr-cetuximab tumoropptak ved standard dose av cetuximab (doseforlengelse).

Studiedesign: Dette er en multisenter ikke-randomisert intervensjonsstudie; fase I-II doseeskalering/forlengelsesstudie.

Studiepopulasjon: Pasienter med histopatologisk bekreftet avansert CRC med villtype RAS, uten lokale behandlingsmuligheter, i alderen ≥ 18 år, med forventet levealder på minst 12 uker, som er kandidater for anti-EGFR antistoff monoterapi (3. linje palliativ behandling).

Intervensjon: I første del vil vi utføre en eksplorativ PET-studie på pasienter med metastasert, RAS villtype CRC uten lokale behandlingsmuligheter, som skal behandles med cetuximab. Vi antar at opptak av 89Zr-cetuximab i metastaser er nødvendig for respons på cetuximab. Vi vil analysere målretting av 89Zr-cetuximab til metastaser og assosiasjonen mellom 89Zr-cetuximab tumoropptak og tumorrespons. Tidlig responsevaluering vil bli gjort med 18F-FDG PET. I en undergruppe på 20 pasienter med metastase innenfor synsfeltet (18 cm) inkludert hjertet, vil tumorperfusjon bli målt med 15O-vann PET-skanning. I tillegg vil vi undersøke hypotesen om at økning av cetuximab-dosen gir opptak hos pasienter uten opptak av metastaser av 89Zr-cetuximab når cetuximab gis med standard doseregime. I den andre delen vil vi studere om dosejusteringer basert på 89Zr-cetuximab-målretting resulterer i en forbedret respons og klinisk nytterate. I tillegg studeres EGFR-ekspresjon og metning med cetuximab i tumorbiopsier tatt under behandling. Molekylærveier aktivert av EGFR og kinaseaktiviteter samt fosfoproteomikk vil bli studert i tumorbiopsier og hudbiopsier før og etter behandlingsstart. I tillegg vil forholdet mellom mikroRNA (miRNA) og peptidprofiler i forhold til respons på terapi bli studert.