Optimalizace léčby s cetuximabem podle obrázku pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem (IMPACT-CRC)

Odůvodnění: V současné době systémová léčba třetí linie pro pacienty s pokročilým, divokým typem K-RAS a jak bylo nedávno prokázáno u divokého typu N-RAS (dále označovaného jako divoký typ RAS) kolorektálního karcinomu (CRC) zahrnuje receptor epidermálního růstového faktoru ( EGFR) inhibice anti-EGFR protilátkou cetuximabem. Tento typ léčby má u této skupiny pacientů mírnou, ale významně prospěšnou aktivitu se zlepšeným celkovým přežitím bez progrese. Ačkoli je známo, že pacienti s pokročilým divokým typem RAS CRC nebudou reagovat na léčbu anti-EGFR, není jasné, proč všichni pacienti s divokým typem RAS CRC nemají prospěch z tohoto typu terapie. Kromě dalších potenciálních genových mutací zapojených do odpovědi na léčbu mohou hrát zásadní roli v odpovědi na léčbu anti-EGFR rozdíly ve variabilitě farmakokinetiky. U pacientů, kteří nereagují, může dojít k nedostatečné akumulaci léku v nádoru v důsledku farmakokinetických procesů, jako je sekvestrace cetuximabu v játrech, která exprimují vysoké hladiny EGFR, nebo v důsledku nízkých hladin exprese EGFR v nádorových lézích. Naší hlavní hypotézou je, že k odpovědi je zapotřebí vychytávání cetuximabu v metastázách a že dosažení vychytávání cetuximabu zvýšením jeho dávky povede ke zlepšení klinického přínosu u pacientů s pokročilým CRC s divokým typem RAS.

Cíle:

ČÁST I:

1. k prokázání vychytávání 89Zr-cetuximabu v nehepatálních metastázách při standardní dávce nebo při kohortově zvýšených dávkách cetuximabu (eskalace dávky).
2. určit souvislost mezi absorpcí 89Zr-cetuximabu v nehepatálních metastázách a léčebnou odpovědí.

ČÁST II Stanovit míru odpovědi s optimalizovanou dávkou cetuximabu, jak byla vybrána v části 1 u pacientů bez absorpce 89Zr-cetuximabu tumorem při standardní dávce cetuximabu (prodloužení dávky).

Design studie: Jedná se o multicentrickou nerandomizovanou intervenční studii; fáze I-II studie eskalace/prodlužování dávky.

Studijní populace: Pacienti s histopatologicky potvrzeným pokročilým CRC s divokým typem RAS, bez lokálních léčebných možností, ve věku ≥ 18 let, s očekávanou délkou života alespoň 12 týdnů, kteří jsou kandidáty na monoterapii anti-EGFR protilátkami (3. linie paliativní léčby).

Intervence: V první části provedeme explorativní PET studii u pacientů s metastázovaným, RAS wild type CRC bez možnosti lokální léčby, kteří budou léčeni cetuximabem. Předpokládáme, že pro odpověď na cetuximab je zapotřebí vychytávání 89Zr-cetuximabu v metastázách. Budeme analyzovat zacílení 89Zr-cetuximabu na metastázy a souvislost mezi vychytáváním 89Zr-cetuximabu nádorem a odpovědí nádoru. Hodnocení včasné odezvy bude provedeno pomocí 18F-FDG PET. V podskupině 20 pacientů s metastázami v zorném poli (18 cm) včetně srdce bude měřena perfuze tumoru pomocí 15O-voda PET skenů. Kromě toho budeme zkoumat hypotézu, že zvýšení dávky cetuximabu vede k vychytávání 89Zr-cetuximabu u pacientů bez vychytávání metastázami, když je cetuximab podáván ve standardním dávkovacím režimu. Ve druhé části budeme studovat, zda úpravy dávky založené na cílení 89Zr-cetuximabu vedou ke zlepšení odpovědi a míry klinického přínosu. Kromě toho je v biopsiích nádoru získaných během léčby studována exprese a saturace EGFR cetuximabem. Molekulární dráhy aktivované EGFR a kinázovými aktivitami a také fosfoproteomikou budou studovány v biopsiích nádorů a kožních biopsiích před a po zahájení léčby. Dále bude studován vztah mikroRNA (miRNA) a peptidových profilů ve vztahu k odpovědi na terapii.