転移性結腸直腸がん患者に対するセツキシマブによる画像誘導治療の最適化 (IMPACT-CRC)

理論的根拠： 現在、進行性の野生型 K-RAS 患者、および最近野生型 N-RAS (以下、野生型 RAS と呼びます) で証明されている結腸直腸がん (CRC) 患者に対する第 3 選択の全身治療には、上皮増殖因子受容体 (CRC) が含まれています。抗EGFR抗体セツキシマブによるEGFR)阻害。 このタイプの治療は、この患者グループにおいて、無増悪生存期間と全生存期間を改善するという、ささやかなながらも重要な有益な効果をもたらします。 進行した野生型RAS CRC患者は抗EGFR治療に反応しないことが知られているが、なぜ野生型RAS CRC患者全員がこのタイプの治療から利益を得られるわけではないのかはわかっていない。 治療への応答に関与する他の潜在的な遺伝子変異とは別に、薬物動態の変動性の違いが、抗 EGFR 治療への応答において重要な役割を果たしている可能性があります。 非応答例では、高レベルの EGFR を発現する肝臓でのセツキシマブの隔離などの薬物動態プロセス、または腫瘍病変における低レベルの EGFR 発現により、腫瘍内で薬物の不十分な蓄積が発生する可能性があります。 我々の主な仮説は、転移におけるセツキシマブの取り込みが反応に必要であり、セツキシマブの用量を増やすことでセツキシマブの取り込みを達成すると、野生型RASを伴う進行性CRC患者の臨床利益が向上するというものである。

目的:

パート I:

1. 標準用量またはコホートごとに増加したセツキシマブ用量（用量漸増）における非肝転移における 89Zr-セツキシマブの取り込みを実証するため。
2. 非肝転移における 89Zr-セツキシマブの取り込みと治療反応との関連を調べる。

パート II 標準用量のセツキシマブ (用量延長) で 89Zr-セツキシマブ腫瘍取り込みのない患者において、パート 1 で選択したセツキシマブの最適用量での応答率を決定します。

研究デザイン: これは多施設共同非ランダム化介入研究です。第I-II相用量漸増/延長試験。

研究対象集団：組織病理学的に確認された野生型RASを伴う進行性大腸がん患者で、局所治療の選択肢がなく、年齢18歳以上、余命12週間以上で、抗EGFR抗体単独療法（第3選択の緩和治療）の候補者。

介入: 最初の部分では、局所治療の選択肢がなく、セツキシマブで治療される転移性 RAS 野生型 CRC 患者を対象に探索的 PET 研究を実施します。 我々は、転移における 89Zr-セツキシマブの取り込みがセツキシマブへの反応に必要であると仮説を立てています。 我々は、転移に対する 89Zr-セツキシマブの標的化、および 89Zr-セツキシマブの腫瘍取り込みと腫瘍反応との関連を分析する予定です。 早期反応評価は 18F-FDG PET で行われます。 心臓を含む視野（18cm）内に転移がある20人の患者のサブグループでは、腫瘍灌流が15O水PETスキャンで測定されます。 さらに、セツキシマブを標準用量レジメンで投与した場合、セツキシマブの用量を増やすと、89Zr-セツキシマブの転移が取り込まれない患者でも取り込まれるという仮説を調査する予定です。 第 2 部では、89Zr-セツキシマブの標的化に基づいた用量調整が反応と臨床利益率の改善をもたらすかどうかを研究します。 さらに、治療中に得られた腫瘍生検において、EGFR 発現とセツキシマブによる飽和が研究されます。 EGFRおよびキナーゼ活性によって活性化される分子経路、ならびにリンプロテオミクスは、治療開始の前後に腫瘍生検および皮膚生検で研究されます。 さらに、治療に対する反応に関連したマイクロRNA (miRNA) とペプチドプロファイルの関係も研究されます。