Optymalizacja leczenia sterowana obrazem za pomocą cetuksymabu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (IMPACT-CRC)

Uzasadnienie: Obecnie leczenie ogólnoustrojowe trzeciego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego typu dzikiego K-RAS i, jak niedawno wykazano, w przypadku raka jelita grubego typu dzikiego N-RAS (dalej określanego jako RAS typu dzikiego) obejmuje receptor naskórkowego czynnika wzrostu ( EGFR) za pomocą przeciwciała anty-EGFR cetuksymabu. Ten rodzaj leczenia ma skromne, ale znaczące korzystne działanie w tej grupie pacjentów z poprawą przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia. Chociaż wiadomo, że pacjenci z CRC RAS ​​typu dzikiego nie zareagują na leczenie anty-EGFR, nie jest zrozumiałe, dlaczego nie wszyscy pacjenci z CRC RAS ​​typu dzikiego odnoszą korzyści z tego typu terapii. Oprócz innych potencjalnych mutacji genów związanych z odpowiedzią na leczenie, różnice w zmienności farmakokinetyki mogą odgrywać kluczową rolę w odpowiedzi na leczenie anty-EGFR. U osób niereagujących na leczenie w guzie może dojść do niewystarczającej kumulacji leku z powodu procesów farmakokinetycznych, takich jak sekwestracja cetuksymabu w wątrobie, w której występuje wysoki poziom ekspresji EGFR, lub z powodu niskiego poziomu ekspresji EGFR w zmianach nowotworowych. Naszą główną hipotezą jest to, że wychwyt cetuksymabu w przerzutach jest wymagany do odpowiedzi i że osiągnięcie wychwytu cetuksymabu poprzez zwiększenie jego dawki spowoduje poprawę korzyści klinicznych u pacjentów z zaawansowanym CRC z RAS typu dzikiego.

Cele:

CZĘŚĆ I:

1. wykazanie wychwytu 89Zr-cetuksymabu w przerzutach pozawątrobowych przy standardowej dawce lub przy kohortowo zwiększonych dawkach cetuksymabu (eskalacja dawki).
2. określenie związku między wychwytem 89Zr-cetuksymabu w przerzutach innych niż wątrobowe a odpowiedzią na leczenie.

CZĘŚĆ II Określenie odsetka odpowiedzi przy optymalnej dawce cetuksymabu wybranej w części 1 u pacjentów bez wychwytu 89Zr-cetuksymabu przez guz przy standardowej dawce cetuksymabu (przedłużenie dawki).

Projekt badania: Jest to wieloośrodkowe, nierandomizowane badanie interwencyjne; badanie fazy I-II dotyczące eskalacji/przedłużenia dawki.

Populacja badana: Pacjenci z potwierdzonym histopatologicznie zaawansowanym CRC z RAS typu dzikiego, bez możliwości leczenia miejscowego, w wieku ≥ 18 lat, z oczekiwaną długością życia co najmniej 12 tygodni, którzy są kandydatami do monoterapii przeciwciałami anty-EGFR (leczenie paliatywne III rzutu).

Interwencja: W pierwszej części przeprowadzimy eksploracyjne badanie PET u pacjentów z RAS typu dzikiego z przerzutami, bez możliwości leczenia miejscowego, którzy będą leczeni cetuksymabem. Stawiamy hipotezę, że wychwyt 89Zr-cetuksymabu w przerzutach jest wymagany do odpowiedzi na cetuksymab. Przeanalizujemy ukierunkowanie 89Zr-cetuksymabu na przerzuty i związek między wychwytem 89Zr-cetuksymabu przez guz a odpowiedzią guza. Ocena wczesnej odpowiedzi zostanie przeprowadzona przy użyciu 18F-FDG PET. W podgrupie 20 pacjentów z przerzutami w polu widzenia (18 cm) włącznie z sercem, perfuzja guza będzie mierzona za pomocą skanów PET z wodą 15O. Ponadto zbadamy hipotezę, że zwiększenie dawki cetuksymabu powoduje wychwyt u pacjentów bez wychwytu 89Zr-cetuksymabu, gdy cetuksymab jest podawany w standardowym schemacie dawkowania. W drugiej części zbadamy, czy dostosowanie dawki w oparciu o ukierunkowanie na 89Zr-cetuksymab skutkuje poprawą odpowiedzi i wskaźnikiem korzyści klinicznych. Dodatkowo badana jest ekspresja i wysycenie EGFR cetuksymabem w biopsjach guza uzyskanych w trakcie leczenia. Szlaki molekularne aktywowane przez aktywność EGFR i kinazy, a także fosfoproteomika będą badane w biopsjach guza i skóry przed i po rozpoczęciu leczenia. Ponadto zbadany zostanie związek profili mikroRNA (miRNA) i peptydów z odpowiedzią na terapię.