Otimização do tratamento guiado por imagem com cetuximabe para pacientes com câncer colorretal metastático (IMPACT-CRC)

Justificativa: Atualmente, o tratamento sistêmico de terceira linha para pacientes com K-RAS selvagem avançado e, como foi recentemente demonstrado com o câncer colorretal (CRC) N-RAS selvagem (doravante referido como RAS selvagem), inclui o receptor do fator de crescimento epidérmico ( EGFR) com o anticorpo anti-EGFR cetuximab. Este tipo de tratamento tem uma atividade benéfica modesta, mas significativa, neste grupo de pacientes, com melhora da sobrevida global e livre de progressão. Embora se saiba que pacientes com RAS CRC de tipo selvagem avançado não respondem ao tratamento anti-EGFR, não se entende por que nem todos os pacientes com CRC RAS ​​de tipo selvagem se beneficiam desse tipo de terapia. Além de outras mutações genéticas potenciais envolvidas na resposta ao tratamento, as diferenças na variabilidade da farmacocinética podem desempenhar um papel crucial na resposta ao tratamento anti-EGFR. Em não respondedores, pode ocorrer acúmulo insuficiente do fármaco no tumor devido a processos farmacocinéticos, como o sequestro de cetuximabe no fígado que expressa altos níveis de EGFR, ou devido a baixos níveis de expressão de EGFR em lesões tumorais. Nossa principal hipótese é que a captação de cetuximabe em metástases é necessária para a resposta e que alcançar a captação de cetuximabe aumentando sua dose resultará em melhor benefício clínico em pacientes com CRC avançado com RAS selvagem.

Objetivos.

PARTE I:

1. para demonstrar a captação de 89Zr-cetuximabe em metástases não hepáticas em dose padrão ou em doses de cetuximabe aumentadas em coorte (escalonamento de dose).
2. determinar a associação entre a captação de 89Zr-cetuximabe em metástases não hepáticas e a resposta ao tratamento.

PARTE II Determinar a taxa de resposta com uma dose otimizada de cetuximabe conforme selecionada na parte 1 em pacientes sem captação tumoral de 89Zr-cetuximabe na dose padrão de cetuximabe (extensão da dose).

Desenho do estudo: Este é um estudo de intervenção multicêntrico não randomizado; estudo de escalonamento/extensão de dose de fase I-II.

População do estudo: Pacientes com CCR avançado histopatologicamente confirmado com RAS tipo selvagem, sem opções de tratamento local, com idade ≥ 18 anos, com expectativa de vida de pelo menos 12 semanas, candidatos à monoterapia com anticorpo anti-EGFR (tratamento paliativo de 3ª linha).

Intervenção: Na primeira parte, realizaremos um estudo PET exploratório em pacientes com CCR tipo selvagem RAS metastático sem opções de tratamento local, que serão tratados com cetuximabe. Nossa hipótese é que a captação de 89Zr-cetuximab em metástases é necessária para a resposta ao cetuximab. Analisaremos o direcionamento de 89Zr-cetuximabe para metástases e a associação entre a captação tumoral de 89Zr-cetuximabe e a resposta tumoral. A avaliação da resposta precoce será feita com 18F-FDG PET. Em um subgrupo de 20 pacientes com metástase dentro do campo de visão (18 cm), incluindo o coração, a perfusão do tumor será medida com 15O-water PET scans. Além disso, investigaremos a hipótese de que o aumento da dose de cetuximabe resulta em captação em pacientes sem captação em metástases de 89Zr-cetuximabe quando o cetuximabe é administrado na dose padrão. Na segunda parte, estudaremos se os ajustes de dose com base no direcionamento de 89Zr-cetuximabe resultam em uma melhor resposta e taxa de benefício clínico. Além disso, a expressão e a saturação de EGFR com cetuximabe são estudadas em biópsias tumorais obtidas durante o tratamento. Vias moleculares ativadas por EGFR e atividades de quinase, bem como fosfoproteômica, serão estudadas em biópsias tumorais e de pele antes e após o início do tratamento. Além disso, será estudada a relação dos perfis de microRNA (miRNA) e peptídicos em relação à resposta à terapia.