Ottimizzazione del trattamento guidato da immagini con Cetuximab per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (IMPACT-CRC)

Razionale: Attualmente, il trattamento sistemico di terza linea per i pazienti con carcinoma colorettale (CRC) di tipo selvaggio e avanzato e, come è stato recentemente dimostrato, con N-RAS di tipo selvaggio (d'ora in poi denominato RAS di tipo selvaggio) include il recettore del fattore di crescita epidermico (CRC). EGFR) con l'anticorpo anti-EGFR cetuximab. Questo tipo di trattamento ha un'attività benefica modesta ma significativa in questo gruppo di pazienti con una migliore sopravvivenza libera da progressione e globale. Sebbene sia noto che i pazienti con CRC RAS ​​wild type avanzato non rispondono al trattamento anti-EGFR, non è chiaro perché i pazienti con CRC RAS ​​wild type non traggano tutti beneficio da questo tipo di terapia. Oltre ad altre potenziali mutazioni genetiche coinvolte nella risposta al trattamento, le differenze nella variabilità della farmacocinetica possono svolgere un ruolo cruciale nella risposta al trattamento anti-EGFR. Nei non-responder può verificarsi un insufficiente accumulo di farmaco nel tumore a causa di processi farmacocinetici, come il sequestro di cetuximab nel fegato che esprime alti livelli di EGFR, o a causa di bassi livelli di espressione di EGFR nelle lesioni tumorali. La nostra ipotesi principale è che l'assorbimento di cetuximab nelle metastasi sia necessario per la risposta e che il raggiungimento dell'assorbimento di cetuximab aumentandone la dose comporterà un miglioramento del beneficio clinico nei pazienti con CRC avanzato con RAS wild type.

Obiettivi:

PARTE I:

1. per dimostrare l'assorbimento di 89Zr-cetuximab nelle metastasi non epatiche alla dose standard o a dosi di cetuximab aumentate per coorte (aumento della dose).
2. determinare l'associazione tra l'assorbimento di 89Zr-cetuximab nelle metastasi non epatiche e la risposta al trattamento.

PARTE II Determinare il tasso di risposta con una dose ottimizzata di cetuximab come è stato selezionato nella parte 1 in pazienti senza assorbimento del tumore 89Zr-cetuximab alla dose standard di cetuximab (estensione della dose).

Disegno dello studio: si tratta di uno studio di intervento multicentrico non randomizzato; studio di aumento/estensione della dose di fase I-II.

Popolazione in studio: pazienti con CRC avanzato confermato istopatologicamente con RAS wild type, senza opzioni di trattamento locale, di età ≥ 18 anni, con un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane, candidati alla monoterapia con anticorpi anti-EGFR (trattamento palliativo di 3a linea).

Intervento: nella prima parte eseguiremo uno studio PET esplorativo in pazienti con CRC wild type RAS metastatizzato senza opzioni di trattamento locale, che saranno trattati con cetuximab. Ipotizziamo che l'assorbimento di 89Zr-cetuximab nelle metastasi sia necessario per la risposta al cetuximab. Analizzeremo il targeting di 89Zr-cetuximab verso le metastasi e l'associazione tra l'assorbimento tumorale di 89Zr-cetuximab e la risposta tumorale. La valutazione della risposta precoce sarà effettuata con 18F-FDG PET. In un sottogruppo di 20 pazienti con metastasi all'interno del campo visivo (18 cm) incluso il cuore, la perfusione tumorale sarà misurata con scansioni PET con acqua 15O. Inoltre, esamineremo l'ipotesi che l'aumento della dose di cetuximab comporti l'assorbimento in pazienti senza assorbimento nelle metastasi di 89Zr-cetuximab quando cetuximab viene somministrato al regime di dose standard. Nella seconda parte studieremo se gli aggiustamenti della dose basati sul targeting di 89Zr-cetuximab si traducano in una migliore risposta e in un tasso di beneficio clinico. Inoltre, l'espressione e la saturazione dell'EGFR con cetuximab viene studiata nelle biopsie tumorali ottenute durante il trattamento. Le vie molecolari attivate dall'EGFR e le attività chinasiche così come la fosfoproteomica saranno studiate in biopsie tumorali e biopsie cutanee prima e dopo l'inizio del trattamento. Verrà inoltre studiata la relazione dei profili di microRNA (miRNA) e peptidici in relazione alla risposta alla terapia.