Оптимизация лечения с помощью цетуксимаба под визуальным контролем для пациентов с метастатическим колоректальным раком (IMPACT-CRC)

Обоснование: В настоящее время системное лечение третьей линии для пациентов с распространенным K-RAS дикого типа и, как недавно было продемонстрировано с N-RAS дикого типа (далее именуемым RAS дикого типа) колоректальным раком (CRC), включает рецептор эпидермального фактора роста (CRC). EGFR) ингибирование антителом против EGFR цетуксимабом. Этот тип лечения имеет умеренную, но значительную полезную активность в этой группе пациентов с улучшенной выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. Хотя известно, что пациенты с прогрессирующим КРР RAS дикого типа не реагируют на лечение анти-EGFR, неясно, почему не все пациенты с КРР RAS дикого типа получают пользу от этого типа терапии. Помимо других потенциальных генных мутаций, связанных с ответом на лечение, различия в вариабельности фармакокинетики могут играть решающую роль в ответе на лечение анти-EGFR. У лиц, не ответивших на лечение, в опухоли может происходить недостаточное накопление препарата из-за фармакокинетических процессов, таких как секвестрация цетуксимаба в печени, которая экспрессирует высокие уровни EGFR, или из-за низких уровней экспрессии EGFR в опухолевых очагах. Наша основная гипотеза заключается в том, что поглощение цетуксимаба метастазами необходимо для ответа, и что достижение поглощения цетуксимаба за счет увеличения его дозы приведет к улучшению клинического эффекта у пациентов с распространенным CRC с RAS дикого типа.

Цели:

ЧАСТЬ I:

1. чтобы продемонстрировать поглощение 89Zr-цетуксимаба внепеченочными метастазами в стандартной дозе или при групповых повышенных дозах цетуксимаба (повышение дозы).
2. для определения связи между поглощением 89Zr-цетуксимаба непеченочными метастазами и ответом на лечение.

ЧАСТЬ II. Определить частоту ответа на оптимизированную дозу цетуксимаба, которая была выбрана в части 1, у пациентов без поглощения опухолью 89Zr-цетуксимаба при стандартной дозе цетуксимаба (расширение дозы).

Дизайн исследования: это многоцентровое нерандомизированное интервенционное исследование; фаза I-II исследования повышения/расширения дозы.

Исследуемая популяция: пациенты с гистопатологически подтвержденным распространенным CRC с RAS дикого типа, без вариантов местного лечения, в возрасте ≥ 18 лет, с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 12 недель, которые являются кандидатами на монотерапию антителами против EGFR (паллиативная терапия 3-й линии).

Вмешательство: в первой части мы проведем предварительное ПЭТ-исследование у пациентов с метастазами RAS дикого типа CRC без вариантов местного лечения, которые будут получать цетуксимаб. Мы предполагаем, что поглощение 89Zr-цетуксимаба в метастазах необходимо для ответа на цетуксимаб. Мы проанализируем нацеливание 89Zr-цетуксимаба на метастазы и связь между поглощением 89Zr-цетуксимаба опухолью и реакцией опухоли. Оценка раннего ответа будет проводиться с помощью ПЭТ с 18F-FDG. В подгруппе из 20 пациентов с метастазами в поле зрения (18 см), включая сердце, перфузия опухоли будет измеряться с помощью ПЭТ-сканирования с 15O-водой. Кроме того, мы будем исследовать гипотезу о том, что увеличение дозы цетуксимаба приводит к поглощению у пациентов без поглощения в метастазах 89Zr-цетуксимаба, когда цетуксимаб вводится в стандартной дозировке. Во второй части мы изучим, приводит ли корректировка дозы на основе таргетинга 89Zr-цетуксимаба к улучшению ответа и степени клинической пользы. Кроме того, экспрессию EGFR и насыщение цетуксимабом изучают в биоптатах опухолей, полученных во время лечения. Молекулярные пути, активируемые активностью EGFR и киназы, а также фосфопротеомика, будут изучаться в биоптатах опухолей и биоптатов кожи до и после начала лечения. Кроме того, будет изучена связь профилей микроРНК (миРНК) и пептидов с ответом на терапию.