Asunaprevir 和 Daclatasvir 在同时感染 HIV-HCV 的受试者中的安全性、耐受性和疗效

• 纳入标准

符合以下标准的受试者有资格进入研究：

1. 筛选时年满 18 岁
2. 未接受过丙型肝炎治疗或之前接受过含 IFN 治疗的慢性 HCV 感染治疗。 已再次感染 HCV 的患者被排除在外。

3. 如果女性同意始终使用至少两种避孕措施，则她们可以参加。 一种形式必须是屏障保护（即避孕套或女用避孕套），另一种形式必须满足以下标准之一：

   1. 非生育潜在状态（即生理上无法怀孕）

      - 进行过子宫切除术或

      - 进行过双侧卵巢切除术或

      - 绝经后（年龄大于或等于 50 岁并且证明完全停止月经大于或等于 1 年）或

      -进行过双侧输卵管结扎或输卵管插入

   2. 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并同意使用可接受的避孕措施，例如以下任何一种：

      - 在研究药物给药前 2 周完全戒除性交，直至完成后续程序，并且在研究药物最后一次给药后至少 5 周（女性）。

      - 可靠的一夫一妻制关系中的输精管结扎伴侣。

      • 在研究药物给药前 2 周持续放置宫内节育器 (IUD)，直至完成后续程序，并且在最后一次研究药物给药后至少 5 周。
      • 双重避孕方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]；杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）。
      • 口服、植入、透皮、注射或任何其他形式的激素避孕药不是本研究中女性可接受的避孕方式。

4. 如果男性同意至少使用 2 种避孕方法，则他们可以参加。 一种形式必须是屏障保护（即避孕套或女用避孕套），另一种形式必须满足以下标准之一：

   1. 无菌或

   2. 同意在研究药物给药前 2 周至随访程序完成之前和最后一次研究药物给药后至少 14 周内至少使用以下一种经批准的避孕方法：

      • 带有杀精剂的男用避孕套。
      • 不育的性伴侣。
      • 有宫内节育器的女性性伴侣。
      • 女性性伴侣使用含杀精子剂的女用避孕套、阴道内系统（例如，NuvaRing[注册]）、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽，或口服、植入、透皮或注射避孕药。

5. 慢性 GT1b（2DAA 组）或慢性 GT1（1a 或 1b）（3DAA 组）感染，在筛选期间通过一次或多次血清 HCV RNA 测量值大于或等于 2,000 IU/mL 以及以下至少一项记录：

   1. 在基线（第 0 天）访问之前大于或等于 12 个月的阳性抗 HCV 抗体、HCV RNA 或 HCV 基因型测试结果以及当前阳性 HCV RNA 或抗 HCV 抗体测试结果。

或者

b. HCV RNA 检测和抗 HCV 抗体检测结果呈阳性，同时肝活检与慢性 HCV 感染一致，或者在第 0 天之前进行的肝活检具有慢性丙型肝炎感染疾病的证据，例如存在纤维化。

六、艾滋病治疗情况：

1. 记录在案的 HIV 感染（由阳性 Western blot 结果或可检测的 HIV 病毒载量定义），在给药前 8 周以上未接受 ARV 治疗并且具有以下任一情况：

   1. 第 0 天后 8 周内 CD4 T 细胞计数大于或等于 500 个细胞/mm3 或
   2. HIV 病毒载量低于 500 拷贝/mL，且 CD4 计数稳定至少 3 个月

2. 记录在案的 HIV-1（由阳性蛋白质印迹结果或可检测的 HIV 病毒载量定义）在给药前超过或等于 4 周的稳定协议批准的 ARV 方案中感染，预计将继续当前的 ARV 方案直至结束学习以下所有内容

   1. CD4 T 细胞计数 > 100 个细胞/mm3
   2. 有记录的血浆 HIV-1 RNA 水平低于给药前 4 周内至少两次测量的检测水平。 如果当地HIV-1 RNA结果的检测下限>50拷贝/mL（如<70拷贝/mL，筛查血浆HIV-1 RNA水平不能超过50拷贝/mL）。
   3. HIV 抗逆转录病毒药物仅包括：

A。 Raltegrativir 加以下之一

b.替诺福韦和恩曲他滨或阿巴卡韦和拉米夫定

7. 第 0 天前 6 个月内丙型肝炎基因型 1b（2DAA 组）或 GT 1（1a 或 1b）（3DAA 组）单独感染的文件。如果使用Siemens LiPA v2.0 测定或在鉴定 HCV 基因型 1b 方面具有同等性能的测定（例如，Abbott RealTime HCV 基因型 II 测定）。

8. 在基线（第 0 天）访问之前的 36 个日历月内获得肝活检，以验证是否存在肝硬化，但以下情况除外。 如果没有最近（<36 个月）的肝活检可用，则可以在基线访问之前进行肝活检。

1. 肝硬化定义为以下任何一种情况：

   1. 任何显示肝硬化的活检（在任何时间，不限于基线访视前的 36 个日历月）。
   2. FibroSUR [商标] 评分 > 0.75，天冬氨酸转氨酶 (AST) 血小板比率指数 (APRI) > 2 于去年。

2. 无肝硬化定义为以下任何一项：

   1. 在筛选后 36 个日历月内进行的肝活检显示没有肝硬化。

   2. FibroSUR [商标] 分数，在过去一年内，<0.48 和 APRI <1。

      如果根据上述标准无法明确诊断是否存在肝硬化，则需要进行肝活检。 可以进行 FibroSURE[商标] 测试，结果可用于确定纳入和排除标准。 Child Pugh B 或 C 肝硬化患者被排除在外

   9. 与研究调查员和其他关键人员进行有效沟通的能力。

   10.愿意遵守学习限制和要求。

   11. 阿片类药物依赖者必须参加受监督的治疗计划。

   12. 受试者必须有外部初级保健医生（在临床中心和 NIH 之外）进行医疗管理。

   13. 愿意保存血液或组织样本以备将来研究肝病和免疫功能之用。

   14.愿意接受HLA分型。

   15. 由病史、身体检查、心电图 (ECG) 和筛选时进行的临床实验室测量确定的其他健康状况。

避孕

ASV 和 DCV 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的男性和女性必须同意在进入研究之前以及最后一次研究药物给药后 5 周（女性）和 14 周（男性）使用纳入和排除标准中概述的充分避孕措施。 对于本研究中的女性受试者，荷尔蒙避孕药不被视为有效的节育形式。 口服避孕药对服用 ASV 和 DCV 的女性效果不佳，因此女性不能依赖这种形式的避孕措施来预防怀孕。 在接受 ASV 和 DCV 之前，育龄女性的妊娠试验结果必须为阴性。 如果女性在研究过程中怀孕或怀疑怀孕，她应立即通知研究人员和她的初级保健医生。

排除标准

1. 以下任何一项的当前或先前历史：

   1. 具有临床意义的疾病（HCV 除外）或任何其他可能干扰受试者治疗的主要医学疾病，评估对方案的依从性；目前正在评估临床显着疾病（HCV 除外）的受试者也被排除在外
   2. 具有可能干扰研究药物吸收的术后状况的胃肠道疾病
   3. 静脉通路不良会干扰所需的研究血液采集
   4. 临床肝功能失代偿（即腹水、脑病或静脉曲张出血）
   5. 肝功能损害（例如，Child-Pugh B 级 [中度] 或 Child-Pugh C 级 [重度]）
   6. 实体器官移植
   7. 严重的肺部疾病、严重的心脏病或卟啉症。
   8. 不稳定的精神疾病（可以包括精神疾病在稳定治疗方案下控制良好或目前不需要药物治疗的受试者）
   9. PI 认为可能对宿主免疫力造成持续干扰的任何恶性肿瘤或其治疗；接受恶性肿瘤评估的受试者不符合条件
   10. 严重的药物过敏（如过敏反应或肝毒性）
   11. 非 HCV 病因的慢性肝病（例如，血色素沉着症、Wilson 病、alfa-1 抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎）
2. 仅 2DAA 臂的 Y93H 或 L31M/V 多态性的 NS5A 基因的阳性核苷酸序列分析。
3. 乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (HBsAg) 或 HBV RNA 筛查时的阳性检测结果（仅在必要时完成以排除慢性 HBV）
4. 当前使用非方案批准的抗逆转录病毒药物
5. 在签署筛选同意书之前 30 天内诊断出新的艾滋病定义病症或活动性严重感染（HIV 和 HCV 除外），需要在第 0 天之前的 30 天内注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药

6. 筛选时异常的血液学和生化参数，除非重复测试并且至少一项后续结果在研究药物给药前在可接受的范围内，包括：

   1. 中性粒细胞计数 <750 个细胞/mm3
   2. 血红蛋白水平 <9 g/dL
   3. 血小板计数小于或等于 50,000 个细胞/mm3
   4. 根据慢性肾脏病流行病学协作公式计算的估计肾小球滤过率：<50 mL/min/1.73 米^2
   5. ALT 或 AST 水平大于或等于正常上限 (ULN) 的 10 倍
   6. 有胰腺炎症状的患者在筛选时或筛选期间的血清脂肪酶水平大于或等于 ULN 的 1.5 倍
   7. 总胆红素水平大于或等于 ULN 的 2.0 倍，吉尔伯特综合征患者除外
   8. 白蛋白水平小于或等于 3.0 g/dL
7. 研究药物首次给药前 8 周内献血或失血 >400 毫升
8. 筛查糖化血红蛋白 (HbA1c) >10 表明糖尿病控制不佳
9. 已知对 ASV、DCV 或制剂赋形剂过敏
10. 怀孕或哺乳
11. 具有临床显着心电图发现的筛查或基线，或尖端扭转型室性心动过速的个人/一级亲属病史

12. 从研究药物开始前 21 天到治疗结束需要使用以下药物：

    1. 血液刺激剂、红细胞生成刺激剂 (ESA)、粒细胞集落刺激因子 (GCSF)、血小板生成素 (TPO) 模拟物
    2. 慢性全身抗肿瘤或免疫调节治疗，包括超生理剂量的免疫抑制剂，例如皮质类固醇（例如，泼尼松当量 >10 mg/天，持续 >2 周）、硫唑嘌呤或单克隆抗体（例如，英夫利昔单抗）
    3. 任何适应症的研究药物或设备
13. 既往接受过 HCV 蛋白酶抑制剂或任何 DAA 治疗
14. 方案中排除的用于治疗疾病的药物（例如，活动性癌症、移植）未列在伴随药物部分，并且不允许用于研究
15. 根据 PI 的判断使用某些药物和草药/天然补充剂，预计会导致在接受研究药物治疗时在五个半衰期或 14 天内增加或减少第 5.5 节中列出的研究或非研究药物的暴露[以哪个为准]更长]的第一剂研究药物。
16. 共同注册指南：除观察性研究或评估许可药物使用的注册外，其他临床试验的共同注册受到限制。 研究人员应被告知共同注册状态，因为这可能需要研究者的事先批准