Az Asunaprevir és a Daclatasvir biztonságossága, tolerálhatósága és hatékonysága HIV-HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél

• BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

Az alábbi kritériumoknak megfelelő alanyok vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Tizennyolc éves vagy idősebb a szűrővizsgálaton
2. Hepatitis C-kezelésben nem részesült, vagy korábbi IFN-tartalmú krónikus HCV-fertőzés kezelésében részesült. A HCV-vel újra fertőzött betegek nem tartoznak ide.

3. A nők abban az esetben vehetnek részt, ha vállalják, hogy mindig legalább kétféle fogamzásgátlást alkalmaznak. Az egyik formának akadályvédelemnek kell lennie (azaz óvszernek vagy női óvszernek), a másiknak pedig meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Nem fogamzóképes állapot (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni)

      - Méheltávolításon esett át, ill

      - Kétoldali petefészek-eltávolításon esett át, ill

      - menopauza után van (életkor 50 évnél nagyobb vagy egyenlő, és a menstruáció 1 évnél hosszabb ideig tartó teljes leállása) vagy

      - Kétoldali petevezeték elkötése vagy petevezeték betétje volt

   2. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási formát, például az alábbiak bármelyikét:

      - Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől 2 héttel a vizsgált gyógyszer beadása előtt a nyomon követési eljárások befejezéséig, és legalább 5 héttel (nők) a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után.

      - Megbízhatóan monogám kapcsolatban vazektomizált partner.

      • Egy méhen belüli eszköz (IUD) 2 héttel a vizsgált gyógyszerek beadása előtt folyamatosan a nyomon követési eljárások befejezéséig és legalább 5 héttel a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után.
      • Kettős fogamzásgátló módszer (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka]; spermicid hab/gél/film/krém/kúp).
      • Az orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós vagy bármilyen más hormonális fogamzásgátló NEM elfogadható fogamzásgátlási forma a nők számára ebben a vizsgálatban.

4. Férfiak akkor vehetnek részt, ha vállalják, hogy legalább 2 fogamzásgátlási formát alkalmaznak. Az egyik formának akadályvédelemnek kell lennie (azaz óvszernek vagy női óvszernek), a másiknak pedig meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Sterilek, ill

   2. Fogadja el, hogy az alábbi jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet alkalmazzon a vizsgált gyógyszer beadása előtt 2 héttel a követési eljárások befejezéséig, és legalább 14 héttel a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után:

      • Férfi óvszer spermiciddel.
      • Steril szexuális partner.
      • Női szexuális partner, akinek IUD-ja van.
      • Női szexuális partner, aki női óvszert használ spermiciddel, intravaginális rendszert (pl. NuvaRing[regisztrált]), spermiciddel ellátott membránt, spermiciddel ellátott méhnyak sapkát vagy orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlót.

5. Krónikus GT1b (2DAA kar) vagy Krónikus GT 1 (1a vagy 1b) (3DAA kar) fertőzés, amelyet a szérum HCV RNS egy vagy több mérése 2000 NE/ml-nél nagyobb vagy egyenlő értékkel dokumentál a szűrés során, és legalább egy az alábbiak közül:

   1. Pozitív anti-HCV antitest, HCV RNS vagy HCV genotípus teszt eredménye legalább 12 hónappal a kiindulási vizit (0. nap) előtt, a jelenlegi pozitív HCV RNS vagy anti-HCV antitest teszteredményekkel együtt.

Vagy

b. Pozitív HCV RNS-teszt és anti-HCV antitest-teszt, valamint krónikus HCV-fertőzésnek megfelelő májbiopszia vagy a 0. nap előtt végzett májbiopszia, amely krónikus hepatitis C fertőzéses betegségre utal, például fibrózis jelenlétére.

6. HIV kezelési állapot:

1. Dokumentált HIV-fertőzés (pozitív Western blot eredménnyel vagy kimutatható HIV-vírusterheléssel meghatározva), az adagolás előtt több mint 8 hétig kezeletlen ARV, és a következők valamelyike ​​van:

   1. 500 sejt/mm3 vagy annál nagyobb CD4 T-sejtszám a 0. napot követő 8 héten belül vagy
   2. 500 kópia/ml-nél kisebb HIV-vírusterhelés és legalább 3 hónapig stabil CD4-szám

2. Dokumentált HIV-1 (pozitív Western blot-eredmény vagy kimutatható HIV-vírusterhelés határozza meg) fertőzés stabil, protokoll által jóváhagyott, ARV-kezelésben legalább 4 hétig az adagolás előtt, és várhatóan a jelenlegi ARV-sémát fogja folytatni a végéig tanulmányozása az alábbiak mindegyikével

   1. a CD4 T-sejtszám > 100 sejt/mm3
   2. dokumentált plazma HIV-1 RNS szintje alacsonyabb, mint az adagolást megelőző 4 hétben legalább kétszer mért kimutatási szint. Ha a helyi HIV-1 RNS-eredmény kimutatásának alsó határa >50 kópia/ml (például <70 kópia/ml, a szűrési plazma HIV-1 RNS szintje nem haladhatja meg az 50 kópia/ml-t).
   3. HIV ARV szerek, beleértve csak:

a. Raltegrativir plusz a következők egyike

b. Tenofovir és emtricitabin vagy abakavir és lamivudin

7. A hepatitis C 1b genotípusú (2DAA kar) vagy GT 1 (1a vagy 1b) (3DAA kar) önmagában történő fertőzésének dokumentálása a 0. napot megelőző 6 hónapon belül. Az NIH-n kívül végzett HCV genotípus/altípusok alkalmasságát elfogadják, ha a vírussal végzett a Siemens LiPA v2.0 assay vagy a HCV 1b géntípus azonosításában ezzel egyenértékű teljesítményt nyújtó vizsgálat (pl. Abbott RealTime HCV Genotype II assay).

8. A kiindulási vizit (0. nap) előtti 36 naptári hónapon belül vett májbiopszia a cirrhosis meglétének vagy hiányának ellenőrzésére, kivéve az alábbiakban jelzett eseteket. Ha a közelmúltban (<36 hónapos) májbiopszia nem áll rendelkezésre, májbiopszia végezhető a kiindulási vizit előtt.

1. A cirrózist az alábbiak bármelyikeként határozzák meg:

   1. Bármely cirrózist mutató biopszia (bármikor, nem korlátozva a kiindulási vizit előtti 36 naptári hónapra).
   2. A FibroSUR [védjegy] pontszám >0,75 és az aszpartát aminotranszferáz (AST) vérlemezke arány indexe (APRI) >2 az elmúlt évben.

2. A cirrhosis hiányát az alábbiak bármelyikeként határozzák meg:

   1. A szűrést követő 36 naptári hónapon belül végzett májbiopszia, amely kimutatta a cirrhosis hiányát.

   2. A FibroSUR[védjegy] pontszám az elmúlt évben <0,48, az APRI pedig <1.

      A cirrhosis jelenlétének vagy hiányának a fent részletezett kritériumok szerinti végleges diagnózisának hiányában májbiopszia szükséges. A FibroSURE[védjegy]teszt elvégezhető, és az eredmények felhasználhatók a felvételi és kizárási kritériumok meghatározására. Child Pugh B vagy C cirrhoticus betegek nem tartoznak ide

   9. Képes hatékonyan kommunikálni a vizsgálatot végzővel és más kulcsfontosságú személyzettel.

   10. Hajlandóság a tanulmányi korlátozások és követelmények betartására.

   11. Az opioidfüggő személyeknek felügyelt kezelési programban kell részt venniük.

   12. Az alanyoknak külső alapellátó orvossal kell rendelkezniük (a Klinikai Központon és az NIH-n kívül) az egészségügyi irányításhoz.

   13. Hajlandóság vér- vagy szövetminták tárolására a jövőbeni felhasználás céljából a májbetegségek és az immunfunkciók tanulmányozása céljából.

   14. Hajlandóság HLA tipizálásra.

   15. Egyéb esetben a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, elektrokardiogram (EKG) és a szűréskor végzett klinikai laboratóriumi mérések alapján megállapított egészséges állapot.

Fogamzásgátlás

Az ASV és a DCV hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatba való belépés előtt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 5 hétig (nők) és 14 hétig (férfiak) megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a felvételi és kizárási kritériumokban leírtak szerint. Ebben a vizsgálatban a hormonális fogamzásgátlás NEM tekinthető hatékony fogamzásgátlási formának a nők körében. Az orális fogamzásgátlók nem olyan hatékonyak az ASV és DCV-t szedő nőknél, így a nők nem hagyatkozhatnak a fogamzásgátlás ezen formájára a terhesség megelőzésére. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszt eredményt kell mutatniuk, mielőtt ASV és DCV-t kapnának. Ha egy nő a vizsgálat során teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy teherbe esik, haladéktalanul értesítenie kell a vizsgálatot végző személyzetet és az alapellátó orvosát.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

1. Az alábbiak bármelyikének jelenlegi vagy korábbi története:

   1. Klinikailag jelentős betegség (a HCV kivételével) vagy bármely más súlyos egészségügyi rendellenesség, amely zavarhatja az alany kezelését, a protokollnak való megfelelés értékelése; a jelenleg klinikailag jelentős betegség (a HCV-től eltérő) vizsgálat alatt álló alanyok szintén kizártak
   2. Emésztőrendszeri rendellenesség posztoperatív állapottal, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását
   3. Rossz vénás hozzáférés zavarja a szükséges vizsgálati vérvételt
   4. Klinikai májdekompenzáció (azaz ascites, encephalopathia vagy variceális vérzés)
   5. Májkárosodás (pl. Child-Pugh B osztály [közepes] vagy Child-Pugh C osztály [súlyos])
   6. Szilárd szervátültetés
   7. Jelentős tüdőbetegség, jelentős szívbetegség vagy porfíria.
   8. Instabil pszichiátriai betegség (a stabil kezelési rend mellett jól kontrollált pszichiátriai betegségben szenvedő alanyok, vagy jelenleg nem igényelnek gyógyszeres kezelést)
   9. Bármilyen rosszindulatú daganat vagy annak kezelése, amely a PI véleménye szerint folyamatos interferenciát okozhat a gazdaszervezet immunrendszerében; rosszindulatú daganatok vizsgálata alatt álló alanyok nem támogathatók
   10. Jelentős gyógyszerallergia (például anafilaxia vagy hepatotoxicitás)
   11. Nem HCV etiológiájú krónikus májbetegség (pl. hemochromatosis, Wilson-kór, alfa-1 antitripszin hiány, cholangitis)
2. Az NS5A gén pozitív nukleotidszekvencia elemzése az Y93H vagy az L31M/V polimorfizmusokra csak a 2DAA kar esetében.
3. Pozitív teszteredmények a hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) vagy HBV RNS szűrése során (csak akkor kell kitölteni, ha a krónikus HBV kizárása érdekében szükséges)
4. A protokoll szerint nem engedélyezett ARV-k jelenlegi használata
5. A szűrési beleegyezést megelőző 30 napon belül diagnosztizált új AIDS-meghatározó állapot aláírt vagy aktív súlyos fertőzés (kivéve a HIV-t és a HCV-t), amely parenterális antibiotikum, vírus- vagy gombaellenes szerek kezelését igényli a 0. napot megelőző 30 napon belül.

6. Rendellenes hematológiai és biokémiai paraméterek a szűréskor, kivéve, ha a tesztet megismételték, és legalább egy későbbi eredmény az elfogadható tartományon belül van a vizsgált gyógyszer beadása előtt, beleértve:

   1. Neutrophil szám <750 sejt/mm3
   2. Hemoglobin szint <9 g/dl
   3. Thrombocytaszám kisebb vagy egyenlő, mint 50 000 sejt/mm3
   4. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség, a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködési képletével számítva: <50 ml/perc/1,73 m^2
   5. Az ALT vagy AST szint a normál felső határának (ULN) 10-szerese vagy annál nagyobb
   6. A szérum lipáz szintje a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő a szűréskor vagy a szűrési időszak alatt hasnyálmirigy-gyulladás tüneteivel rendelkező betegnél
   7. A teljes bilirubinszint a normálérték felső határának 2-szerese vagy egyenlő, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket
   8. Albuminszint kisebb vagy egyenlő, mint 3,0 g/dl
7. 400 ml-nél nagyobb véradás vagy vérvesztés a vizsgált gyógyszerek első adagját megelőző 8 héten belül
8. Rosszul kontrollált cukorbetegség, amit a glikozilált hemoglobin (HbA1c) >10 szűrése jelez
9. Ismert túlérzékenység ASV, DCV vagy készítmény segédanyagaival szemben
10. Terhes vagy szoptató
11. Szűrés vagy kiindulási állapot klinikailag jelentős EKG-leletekkel vagy személyes/elsőfokú torsade de pointes relatív anamnézisével

12. A következő gyógyszerek alkalmazásának szükségessége a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtti 21 naptól a kezelés végéig:

    1. Hematológiai stimuláló szerek, eritropoézist stimuláló szerek (ESA), granulocita kolónia stimuláló faktor (GCSF), trombopoeitin (TPO) mimetikumok
    2. Krónikus szisztémás daganatellenes vagy immunmoduláló kezelés, beleértve az immunszuppresszánsok, például kortikoszteroidok (pl. prednizon ekvivalens >10 mg/nap több mint 2 hétig), azatioprin vagy monoklonális antitestek (pl. infliximab) szuprafiziológiás dózisait.
    3. Vizsgálati szerek vagy eszközök bármilyen indikációhoz
13. Korábbi kezelés HCV proteáz inhibitorral vagy bármely DAA-val
14. A protokollból kizárt betegségek (pl. aktív rák, transzplantáció) kezelésére szolgáló gyógyszerek nem szerepelnek az Egyidejű gyógyszeres kezelés szakaszban, és nem szerepelnek a vizsgálatban.
15. Bizonyos gyógyszerek és gyógynövény-/természetes kiegészítők PI belátása szerint történő használata, amely várhatóan az 5.5. szakaszban felsorolt, a vizsgált vagy nem vizsgálati gyógyszerekkel való expozíció növekedését vagy csökkenését eredményezi a vizsgálati gyógyszerek szedése közben és öt felezési időn belül vagy 14 napon belül [amelyik az hosszabb] a vizsgálati gyógyszerek első adagja.
16. Együttes beiratkozási irányelvek: Az egyéb klinikai vizsgálatokba való együttes beiratkozás korlátozott, kivéve a megfigyeléses vizsgálatokba való beiratkozást vagy az engedélyezett gyógyszer használatát értékelő vizsgálatokat. A vizsgálati személyzetet értesíteni kell a társfelvételi státuszról, mivel ehhez a vizsgáló előzetes jóváhagyása szükséges