Sikkerhet, tolerabilitet og effekt av Asunaprevir og Daclatasvir hos personer som er samtidig infisert med HIV-HCV

• INKLUSJONSKRITERIER

Emner som oppfyller følgende kriterier er kvalifisert til å delta i studien:

1. Atten år eller eldre ved screening
2. Naiv til behandling for hepatitt C eller behandling med tidligere IFN-holdig behandling for kronisk HCV-infeksjon. Pasienter som har blitt re-infisert med HCV er ekskludert.

3. Kvinner har lov til å delta hvis de samtykker i å alltid bruke minst to former for prevensjon. Den ene formen må være barrierebeskyttelse (dvs. kondom eller kvinnekondom), og den andre skal oppfylle ett av kriteriene nedenfor:

   1. Ikke-fertil status (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid)

      - Har tatt en hysterektomi eller

      - Har hatt bilateral ooforektomi eller

      - Er postmenopausal (alder over eller lik 50 år og en demonstrasjon av totalt opphør av menstruasjonen i mer enn eller lik 1 år) eller

      - Har hatt en bilateral tubal ligering eller egglederinnlegg

   2. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og godta å bruke en akseptabel form for prevensjon, for eksempel ett av følgende:

      - Fullstendig avholdenhet fra samleie 2 uker før administrasjon av studiemedikamentet til fullført oppfølgingsprosedyrer og minst 5 uker (kvinner) etter siste dose av studiemedikamentene.

      - Vasektomisert partner i pålitelig monogamt forhold.

      • En intrauterin enhet (IUD) 2 uker før administrering av studiemedikamentene kontinuerlig til fullføring av oppfølgingsprosedyrene og minst 5 uker etter siste dose av studiemedikamentene.
      • Dobbel prevensjonsmetode (kondom eller okklusiv hette [diafragma eller cervical/hvelvhetter]; sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille).
      • Orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare eller andre former for hormonelle prevensjonsmidler er IKKE en akseptabel form for prevensjon for kvinner i denne studien.

4. Menn har lov til å delta hvis de samtykker i å bruke minst 2 former for prevensjon. Den ene formen må være barrierebeskyttelse (dvs. kondom eller kvinnekondom), og den andre skal oppfylle ett av kriteriene nedenfor:

   1. Er sterile eller

   2. Godta å bruke minst én av følgende godkjente prevensjonsmetoder 2 uker før administrasjon av studiemedikamentet til fullføring av oppfølgingsprosedyrene og minst 14 uker etter siste dose av studiemedikamentene:

      • En mannlig kondom med sæddrepende middel.
      • En steril seksuell partner.
      • En kvinnelig seksuell partner som har en spiral.
      • En kvinnelig seksuell partner som bruker et kvinnelig kondom med spermicid, intravaginalt system (f.eks. NuvaRing[registrert]), diafragma med spermicid, cervical cap med spermicid, eller orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare prevensjonsmidler.

5. Kronisk GT1b (2DAA arm) eller Kronisk GT 1 (1a eller 1b) (3DAA arm) infeksjon som dokumentert ved en eller flere målinger av serum HCV RNA større enn eller lik 2000 IE/ml under screening og minst ett av følgende:

   1. Et positivt anti-HCV-antistoff-, HCV-RNA- eller HCV-genotypetestresultat større enn eller lik 12 måneder før baseline-besøket (dag 0) sammen med aktuelle positive HCV-RNA- eller anti-HCV-antistofftestresultater.

Eller

b. Positive HCV RNA-test- og anti-HCV-antistofftestresultater sammen med en leverbiopsi forenlig med kronisk HCV-infeksjon eller en leverbiopsi utført før dag 0 med tegn på kronisk hepatitt C-infeksjonssykdom, slik som tilstedeværelse av fibrose.

6. HIV-behandlingsstatus:

1. Dokumentert HIV-infeksjon (definert ved positivt Western blot-resultat eller påvisbar HIV-virusmengde), ARV ubehandlet i >8 uker før dosering og har enten:

   1. Et CD4 T-celletall større enn eller lik 500 celler/mm3 innen 8 uker etter dag 0 eller
   2. En HIV-virusmengde på mindre enn 500 kopier/ml med et stabilt CD4-tall i minst 3 måneder

2. Dokumentert HIV-1 (definert ved positivt Western blot-resultat eller påvisbar HIV-virusmengde) infeksjon på et stabilt protokoll-godkjent, ARV-regime i mer enn eller lik 4 uker før dosering og forventes å fortsette gjeldende ARV-regime til slutten studie med alt av følgende

   1. et CD4 T-celletall > 100 celler/mm3
   2. et dokumentert plasma HIV-1 RNA nivå mindre enn deteksjonsnivået målt minst to ganger i løpet av de 4 ukene før dosering. Hvis den nedre grensen for deteksjon av det lokale HIV-1 RNA-resultatet er >50 kopier/ml (f.eks. <70 kopier/ml, kan ikke screeningplasma HIV-1 RNA-nivået overstige 50 kopier/ml).
   3. HIV ARV-midler inkludert bare:

en. Raltegrativir pluss ett av følgende

b. Tenofovir og emtricitabin eller abakavir og lamivudin

7. Dokumentasjon av hepatitt C genotype 1b (2DAA-arm) eller GT 1 (1a eller 1b) (3DAA-arm) alene infeksjon innen 6 måneder før dag 0. HCV-genotype/-undertyper utført utenfor NIH vil bli akseptert for kvalifisering hvis utført med Siemens LiPA v2.0-analysen eller en analyse med tilsvarende ytelse for å identifisere HCV-gentype 1b (f.eks. Abbott RealTime HCV Genotype II-analyse).

8. Leverbiopsi oppnådd innen 36 kalendermåneder før baseline-besøket (dag 0) for å bekrefte tilstedeværelse eller fravær av skrumplever, unntatt som angitt nedenfor. Hvis ingen nylig (<36 måneder) leverbiopsi er tilgjengelig, kan en leverbiopsi utføres før baseline-besøket.

1. Skrumplever er definert som ett av følgende:

   1. Enhver biopsi som viser cirrhose (til enhver tid, ikke begrenset til de 36 kalendermånedene før baseline-besøket).
   2. En FibroSUR[varemerke]-score på >0,75 og en aspartataminotransferase (AST) blodplateforholdsindeks (APRI) på >2 i løpet av det siste året.

2. Fravær av cirrhose er definert som ett av følgende:

   1. En leverbiopsi utført innen 36 kalendermåneder etter screening som viser fravær av cirrhose.

   2. En FibroSUR[varemerke]-score, i løpet av det siste året, på <0,48 og en APRI på <1.

      I fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene beskrevet ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig. FibroSURE[varemerke]testen kan utføres og resultatene kan brukes til å bestemme inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Pasienter med Child Pugh B eller C cirrhotika er ekskludert

   9. Evne til å kommunisere effektivt med studieetterforskeren og annet nøkkelpersonell.

   10. Vilje til å overholde studierestriksjonene og kravene.

   11. Opioidavhengige personer må delta i et overvåket behandlingsprogram.

   12. Forsøkspersonene må ha en ekstern primærlege (utenfor det kliniske senteret og NIH) for sin medisinske ledelse.

   13. Vilje til å ha blod- eller vevsprøver lagret for fremtidig bruk for å studere leversykdom og immunfunksjon.

   14. Vilje til å gjennomgå HLA-typing.

   15. Ellers sunn status som bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratoriemålinger utført ved screening.

Prevensjon

Effektene av ASV og DCV på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må menn og kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon som beskrevet i inklusjons- og eksklusjonskriteriene før studiestart og inntil 5 uker (kvinner) og 14 uker (menn) etter siste dose med studiemedisin. Hormonell prevensjon anses IKKE som en effektiv form for prevensjon for kvinnelige forsøkspersoner i denne studien. Orale prevensjonsmidler er ikke like effektive hos kvinner som tar ASV og DCV, så kvinner kan ikke stole på denne formen for prevensjon for å forhindre graviditet. Kvinner i fertil alder må ha et negativt graviditetstestresultat før de får ASV og DCV. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker å være gravid i løpet av studien, bør hun informere studiepersonellet og sin primærlege umiddelbart.

UTSLUTTELSESKRITERIER

1. Nåværende eller tidligere historie med noen av følgende:

   1. Klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) eller annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering av samsvar med protokollen; forsøkspersoner som for tiden er under evaluering for en klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) er også ekskludert
   2. Gastrointestinal lidelse med postoperativ tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet
   3. Dårlig venøs tilgang forstyrrer nødvendig blodprøvetaking
   4. Klinisk leverdekompensasjon (dvs. ascites, encefalopati eller variceal blødning)
   5. Nedsatt leverfunksjon (f.eks. Child-Pugh klasse B [moderat] eller Child-Pugh klasse C [alvorlig])
   6. Solid organtransplantasjon
   7. Betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri.
   8. Ustabil psykiatrisk sykdom (pasienter med psykiatrisk sykdom som er godt kontrollert på et stabilt behandlingsregime eller som for øyeblikket ikke trenger medisiner, kan inkluderes)
   9. Enhver malignitet eller dens behandling som etter PI kan forårsake pågående interferens med vertsimmunitet; emner under evaluering for malignitet er ikke kvalifisert
   10. Betydelig legemiddelallergi (som anafylaksi eller hepatotoksisitet)
   11. Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilsons sykdom, alfa-1 antitrypsinmangel, kolangitt)
2. Positive nukleotidsekvensanalyser av NS5A-genet for Y93H- eller L31M/V-polymorfismer kun for 2DAA-armen.
3. Positive testresultater ved screening for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) eller HBV RNA (utfylles kun hvis nødvendig for å utelukke kronisk HBV)
4. Gjeldende bruk av ikke-protokollgodkjente ARVs
5. En ny AIDS-definerende tilstand diagnostisert innen 30 dager før datoen for screeningsamtykke er signert eller aktiv alvorlig infeksjon (annet enn HIV og HCV), som krever parenterale antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler innen 30 dager før dag 0

6. Unormale hematologiske og biokjemiske parametere ved screening, med mindre testen har blitt gjentatt og minst ett påfølgende resultat er innenfor det akseptable området før studiemedikamentadministrasjon, inkludert:

   1. Nøytrofiltall <750 celler/mm3
   2. Hemoglobinnivå <9 g/dL
   3. Blodplateantall mindre enn eller lik 50 000 celler/mm3
   4. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet, beregnet av epidemiologisk samarbeidsformel for kronisk nyresykdom: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. ALT- eller AST-nivå større enn eller lik 10 ganger øvre normalgrense (ULN)
   6. Serumlipasenivå større enn eller lik 1,5 ganger ULN ved screening eller under screeningsperioden hos en pasient med symptomer på pankreatitt
   7. Totalt bilirubinnivå større enn eller lik 2,0 ganger ULN, unntatt hos personer med Gilberts syndrom
   8. Albuminnivå mindre enn eller lik 3,0 g/dL
7. Donasjon eller tap av blod på >400 ml innen 8 uker før den første dosen av studiemedikamentene
8. Dårlig kontrollert diabetes som indikert av en screening av glykosylert hemoglobin (HbA1c) >10
9. Kjent overfølsomhet overfor ASV, DCV eller formuleringshjelpestoffer
10. Gravid eller ammende
11. Screening eller baseline med klinisk signifikante EKG-funn, eller personlig/førstegrads relativ historie med Torsade de pointes

12. Behov for bruk av følgende medisiner fra 21 dager før start av studiemedikamenter til slutten av behandlingen:

    1. Hematologiske stimulerende midler, erytropoiesestimulerende midler (ESA), granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF), trombopoietin (TPO) mimetikk
    2. Kronisk systemisk antineoplastisk eller immunmodulerende behandling inkludert suprafysiologiske doser av immunsuppressiva som kortikosteroider (f.eks. prednisonekvivalent >10 mg/dag i >2 uker), azatioprin eller monoklonale antistoffer (f.eks. infliksimab)
    3. Etterforskningsagenter eller enheter for enhver indikasjon
13. Tidligere behandling med en HCV-proteasehemmer eller DAA
14. Medisiner for sykdomstilstander som er ekskludert fra protokollen (f.eks. aktiv kreft, transplantasjon) er ikke oppført under delen Samtidig medisinering, og er ikke tillatt fra studien
15. Bruk av visse medisiner og urte/naturlige kosttilskudd i henhold til PI-skjønn, forventes å resultere i økning eller reduksjon i eksponering for studiemedisiner eller ikke-studiemedisiner som oppført i avsnitt 5.5 mens du mottar studiemedisiner og innen fem halveringstider eller 14 dager [avhengig av hva som er lengre] av den første dosen av studiemedisiner.
16. Retningslinjer for samtidig påmelding: Samtidig påmelding til andre kliniske studier er begrenset, bortsett fra påmelding til observasjonsstudier eller de som evaluerer bruken av en lisensiert medisin. Studiepersonell bør varsles om samregistreringsstatus, da det kan kreve forhåndsgodkjenning fra utrederen