Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność asunaprewiru i daklataswiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV-HCV

• KRYTERIA PRZYJĘCIA

Do badania kwalifikują się osoby, które spełniają następujące kryteria:

1. Osiemnaście lat lub więcej w momencie badania przesiewowego
2. Nieleczony na wirusowe zapalenie wątroby typu C lub wcześniej leczony z użyciem IFN w przewlekłym zakażeniu HCV. Pacjenci, u których doszło do ponownego zakażenia HCV, są wykluczeni.

3. Kobiety mogą uczestniczyć, jeśli zgodzą się zawsze stosować co najmniej dwie formy kontroli urodzeń. Jedna forma musi być barierą ochronną (tj. prezerwatywą lub prezerwatywą dla kobiet), a druga musi spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   1. Status niezdolny do zajścia w ciążę (tj. Fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę)

      - Miał histerektomię lub

      - Miał obustronne wycięcie jajników lub

      - Jest po menopauzie (wiek co najmniej 50 lat i wykazanie całkowitego ustania miesiączkowania na co najmniej 1 rok) lub

      - Miał obustronne podwiązanie jajowodów lub wkładki do jajowodów

   2. Kobiety mogące zajść w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej formy kontroli urodzeń, takiej jak którakolwiek z poniższych:

      - Całkowita abstynencja seksualna 2 tygodnie przed podaniem badanego leku do czasu zakończenia procedur kontrolnych i co najmniej 5 tygodni (kobiety) po ostatniej dawce badanego leku.

      - Partner po wazektomii w niezawodnie monogamicznym związku.

      • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) 2 tygodnie przed podaniem badanych leków nieprzerwanie do zakończenia procedur kontrolnych i co najmniej 5 tygodni po ostatniej dawce badanych leków.
      • Podwójna metoda antykoncepcji (prezerwatywa lub kapturek okluzyjny [diafragma lub kapturki dopochwowe]; plemnikobójcza pianka/żel/folia/krem/czopek).
      • Doustne, wszczepialne, przezskórne, wstrzykiwane lub jakiekolwiek inne hormonalne środki antykoncepcyjne NIE są dopuszczalną formą antykoncepcji dla kobiet biorących udział w tym badaniu.

4. Mężczyźni mogą wziąć udział, jeśli zgodzą się na stosowanie co najmniej 2 form antykoncepcji. Jedna forma musi być barierą ochronną (tj. prezerwatywą lub prezerwatywą dla kobiet), a druga musi spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   1. Są sterylne lub

   2. Zgodzić się na stosowanie co najmniej jednej z następujących zatwierdzonych metod antykoncepcji 2 tygodnie przed podaniem badanego leku do zakończenia procedur kontrolnych i co najmniej 14 tygodni po ostatniej dawce badanego leku:

      • Męska prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym.
      • Bezpłodny partner seksualny.
      • Partnerka seksualna, która ma wkładkę domaciczną.
      • Partnerka seksualna stosująca prezerwatywę dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym, system dopochwowy (np. NuvaRing [zarejestrowany]), diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym lub doustne, wszczepiane, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne.

5. Przewlekłe zakażenie GT1b (ramię 2DAA) lub przewlekłe zakażenie GT 1 (1a lub 1b) (ramię 3DAA) udokumentowane jednym lub kilkoma pomiarami RNA HCV w surowicy większym lub równym 2000 IU/ml podczas badania przesiewowego i co najmniej jednym z poniższych:

   1. Dodatni wynik testu na przeciwciała anty-HCV, RNA HCV lub genotyp HCV większy lub równy 12 miesięcy przed wizytą wyjściową (dzień 0) wraz z aktualnymi pozytywnymi wynikami testu na obecność RNA HCV lub przeciwciał anty-HCV.

Lub

B. Dodatni wynik testu HCV RNA i przeciwciała anty-HCV wraz z biopsją wątroby zgodną z przewlekłym zakażeniem HCV lub biopsją wątroby wykonaną przed Dniem 0 z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, takimi jak obecność zwłóknienia.

6. Status leczenia HIV:

1. Udokumentowane zakażenie wirusem HIV (zdefiniowane na podstawie dodatniego wyniku testu Western blot lub wykrywalnego miana wirusa HIV), nieleczona ARV przez ponad 8 tygodni poprzedzających podanie dawki i mająca:

   1. Liczba limfocytów T CD4 większa lub równa 500 komórek/mm3 w ciągu 8 tygodni od Dnia 0 lub
   2. Miano wirusa HIV poniżej 500 kopii/ml ze stabilną liczbą CD4 przez co najmniej 3 miesiące

2. Udokumentowane zakażenie HIV-1 (zdefiniowane przez dodatni wynik testu Western blot lub wykrywalne miano wirusa HIV) w stabilnym schemacie ARV zatwierdzonym przez protokół przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i oczekuje się kontynuacji obecnego schematu ARV do końca studiów ze wszystkimi poniższymi

   1. liczba limfocytów T CD4 > 100 komórek/mm3
   2. udokumentowany poziom RNA HIV-1 w osoczu niższy niż poziom wykrywalności zmierzony co najmniej dwukrotnie w ciągu 4 tygodni poprzedzających podanie dawki. Jeśli dolna granica wykrywalności lokalnego wyniku RNA HIV-1 wynosi >50 kopii/ml (np. <70 kopii/ml, przesiewowy poziom RNA HIV-1 w osoczu nie może przekroczyć 50 kopii/ml).
   3. Środki antyretrowirusowe HIV, w tym tylko:

A. Raltegratiwir plus jeden z poniższych

B. Tenofowir i emtrycytabina lub abakawir i lamiwudyna

7. Udokumentowanie samego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C genotypem 1b (ramię 2DAA) lub GT 1 (1a lub 1b) (ramię 3DAA) w ciągu 6 miesięcy przed Dniem 0. Genotyp/podtypy HCV wykonane poza NIH zostaną zaakceptowane do zakwalifikowania, jeśli zostaną wykonane przy użyciu test Siemens LiPA v2.0 lub test o równoważnej skuteczności w identyfikacji genu HCV 1b (np. test Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Biopsja wątroby pobrana w ciągu 36 miesięcy kalendarzowych przed wizytą wyjściową (dzień 0) w celu sprawdzenia obecności lub braku marskości wątroby, z wyjątkiem przypadków wskazanych poniżej. Jeśli nie jest dostępna ostatnia (<36 miesięcy) biopsja wątroby, biopsję wątroby można wykonać przed wizytą wyjściową.

1. Marskość definiuje się jako jedną z poniższych:

   1. Każda biopsja wykazująca marskość wątroby (w dowolnym momencie, nie ograniczona do 36 miesięcy kalendarzowych przed wizytą wyjściową).
   2. Wynik FibroSUR [znak towarowy] > 0,75 i wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 2 w ciągu ostatniego roku.

2. Brak marskości definiuje się jako jedno z poniższych:

   1. Biopsja wątroby wykonana w ciągu 36 miesięcy kalendarzowych od badania przesiewowego wykazująca brak marskości wątroby.

   2. Wynik FibroSUR [znak towarowy] w ciągu ostatniego roku <0,48 i APRI <1.

      W przypadku braku ostatecznego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów, wymagana jest biopsja wątroby. Można wykonać test FibroSURE[znak towarowy], a jego wyniki można wykorzystać do określenia kryteriów włączenia i wyłączenia. Wykluczeni są pacjenci z marskością wątroby typu B lub C w skali Childa-Pugha

   9. Umiejętność skutecznej komunikacji z badaczem i innym kluczowym personelem.

   10. Gotowość do przestrzegania ograniczeń i wymagań związanych z nauką.

   11. Osoby uzależnione od opioidów muszą uczestniczyć w nadzorowanym programie leczenia.

   12. Pacjenci muszą mieć zewnętrznego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (spoza Centrum Klinicznego i NIH) do opieki medycznej.

   13. Gotowość do przechowywania próbek krwi lub tkanek do wykorzystania w przyszłości do badania chorób wątroby i funkcji odpornościowych.

   14. Chęć poddania się typowaniu HLA.

   15. Poza tym stan zdrowia określony na podstawie historii choroby, badania fizykalnego, elektrokardiogramu (EKG) i klinicznych pomiarów laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badania przesiewowego.

Zapobieganie ciąży

Wpływ ASV i DCV na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia, przed włączeniem do badania i do 5 tygodni (kobiety) i 14 tygodni (mężczyźni) po ostatniej dawce badanego leku. W tym badaniu antykoncepcja hormonalna NIE jest uważana za skuteczną metodę antykoncepcji dla kobiet. Doustne środki antykoncepcyjne nie są tak skuteczne u kobiet stosujących ASV i DCV, więc kobiety nie mogą polegać na tej formie kontroli urodzeń, aby zapobiec ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed otrzymaniem ASV i DCV. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie badania, powinna natychmiast poinformować o tym personel badania i swojego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Obecna lub wcześniejsza historia któregokolwiek z poniższych:

   1. Klinicznie istotna choroba (inna niż HCV) lub jakiekolwiek inne poważne zaburzenie medyczne, które może zakłócać leczenie podmiotu, ocena zgodności z protokołem; osoby obecnie poddawane ocenie pod kątem klinicznie istotnej choroby (innej niż HCV) są również wykluczone
   2. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe ze stanem pooperacyjnym, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
   3. Słaby dostęp żylny utrudniający wymagane pobranie krwi do badania
   4. Kliniczna dekompensacja czynności wątroby (tj. wodobrzusze, encefalopatia lub krwotok z żylaków)
   5. Zaburzenia czynności wątroby (np. klasa B wg skali Childa-Pugha [umiarkowana] lub klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha [ciężka])
   6. Przeszczep narządów litych
   7. Poważna choroba płuc, poważna choroba serca lub porfiria.
   8. Niestabilna choroba psychiczna (można uwzględnić pacjentów z chorobą psychiczną, która jest dobrze kontrolowana w ramach stabilnego schematu leczenia lub obecnie nie wymaga leczenia)
   9. Każdy nowotwór złośliwy lub jego leczenie, które w opinii PI może powodować ciągłą ingerencję w odporność gospodarza; osoby poddawane ocenie pod kątem nowotworu złośliwego nie kwalifikują się
   10. Znaczna alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność)
   11. Przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż HCV (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych)
2. Pozytywne analizy sekwencji nukleotydów genu NS5A pod kątem polimorfizmu Y93H lub L31M/V tylko dla ramienia 2DAA.
3. Pozytywne wyniki testu przesiewowego w kierunku antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub RNA HBV (wypełniane tylko wtedy, gdy jest to konieczne w celu wykluczenia przewlekłego HBV)
4. Bieżące stosowanie leków antyretrowirusowych nieobjętych protokołem
5. Nowy stan definiujący AIDS zdiagnozowany w ciągu 30 dni przed datą przesiewowej zgody jest podpisana lub czynna poważna infekcja (inna niż HIV i HCV), wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 30 dni przed Dniem 0

6. Nieprawidłowe parametry hematologiczne i biochemiczne podczas badania przesiewowego, chyba że badanie zostało powtórzone i co najmniej jeden kolejny wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie przed podaniem badanego leku, w tym:

   1. Liczba neutrofili <750 komórek/mm3
   2. Poziom hemoglobiny <9 g/dl
   3. Liczba płytek krwi mniejsza lub równa 50 000 komórek/mm3
   4. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego, obliczony według wzoru współpracy epidemiologii przewlekłej choroby nerek: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. Poziom ALT lub AST większy lub równy 10-krotności górnej granicy normy (GGN)
   6. Stężenie lipazy w surowicy większe lub równe 1,5-krotności GGN podczas badania przesiewowego lub w okresie badania przesiewowego u pacjenta z objawami zapalenia trzustki
   7. Stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2,0-krotności GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta
   8. Poziom albumin mniejszy lub równy 3,0 g/dl
7. Oddanie lub utrata krwi >400 ml w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
8. Źle kontrolowana cukrzyca, na co wskazuje badanie przesiewowe hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) >10
9. Znana nadwrażliwość na ASV, DCV lub substancje pomocnicze preparatu
10. Ciąża lub karmienie piersią
11. Badanie przesiewowe lub linia wyjściowa z klinicznie istotnymi wynikami EKG lub osobista/względna historia pierwszego stopnia Torsade de pointes

12. Konieczność stosowania następujących leków od 21 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków do końca leczenia:

    1. Hematologiczne środki stymulujące, środki stymulujące erytropoezę (ESA), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GCSF), mimetyki trombopoeityny (TPO)
    2. Przewlekłe ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe lub immunomodulujące, w tym ponadfizjologiczne dawki leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy (np. odpowiednik prednizonu >10 mg/dobę przez >2 tygodnie), azatiopryna lub przeciwciała monoklonalne (np. infliksymab)
    3. Agenci śledczy lub urządzenia do dowolnego wskazania
13. Wcześniejsze leczenie inhibitorem proteazy HCV lub jakimkolwiek DAA
14. Leki stosowane w stanach chorobowych wyłączonych z protokołu (np. aktywny rak, przeszczep) nie są wymienione w sekcji Leki towarzyszące i nie są dozwolone w badaniu
15. Stosowanie niektórych leków i ziołowych/naturalnych suplementów według uznania PI, które prawdopodobnie spowoduje zwiększenie lub zmniejszenie narażenia na badane lub niebadane leki wymienione w sekcji 5.5 podczas przyjmowania badanych leków i w ciągu pięciu okresów półtrwania lub 14 dni [w zależności od tego, który dłużej] pierwszej dawki badanych leków.
16. Wytyczne dotyczące wspólnej rejestracji: Wspólna rejestracja w innych badaniach klinicznych jest ograniczona, z wyjątkiem włączenia do badań obserwacyjnych lub oceniających stosowanie zarejestrowanego leku. Personel badawczy powinien zostać powiadomiony o statusie współrejestracji, ponieważ może to wymagać uprzedniej zgody badacza