Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af Asunaprevir og Daclatasvir hos forsøgspersoner, der samtidig er inficeret med HIV-HCV

• INKLUSIONSKRITERIER

Emner, der opfylder følgende kriterier, er berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Atten år eller ældre ved screening
2. Naiv over for behandling for hepatitis C eller behandling, der har oplevet tidligere IFN-holdig behandling for kronisk HCV-infektion. Patienter, der er blevet geninficeret med HCV, er udelukket.

3. Kvinder har lov til at deltage, hvis de accepterer altid at bruge mindst to former for prævention. Den ene form skal være barrierebeskyttelse (dvs. kondom eller kvindekondom), og den anden skal opfylde et af nedenstående kriterier:

   1. Ikke-fertilitetsstatus (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid)

      - Har fået foretaget en hysterektomi el

      - Har fået foretaget en bilateral oophorektomi el

      - Er postmenopausal (alder over eller lig med 50 og en demonstration af et totalt ophør af menstruation i mere end eller lig med 1 år) eller

      - Har haft en bilateral tubal ligering eller æggelederindsættelser

   2. Kvinder i den fødedygtige status skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge en acceptabel form for prævention, såsom en af ​​følgende:

      - Fuldstændig afholdenhed fra samleje 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet indtil afslutning af opfølgningsprocedurerne og mindst 5 uger (kvinder) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

      - Vasektomiseret partner i pålideligt monogamt forhold.

      • En intrauterin enhed (IUD) 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlerne kontinuerligt indtil afslutning af opfølgningsprocedurerne og mindst 5 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
      • Dobbelt præventionsmetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]; sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille).
      • Orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare eller enhver anden form for hormonelle præventionsmidler er IKKE en acceptabel form for prævention for kvinder i denne undersøgelse.

4. Mænd har lov til at deltage, hvis de accepterer at bruge mindst 2 former for prævention. Den ene form skal være barrierebeskyttelse (dvs. kondom eller kvindekondom), og den anden skal opfylde et af nedenstående kriterier:

   1. Er sterile eller

   2. Accepter at bruge mindst én af følgende godkendte præventionsmetoder 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet indtil afslutningen af ​​opfølgningsprocedurerne og mindst 14 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet:

      • Et mandligt kondom med spermicid.
      • En steril seksuel partner.
      • En kvindelig sexpartner, der har en spiral.
      • En kvindelig seksuel partner, der bruger et kvindeligt kondom med spermicid, intravaginalt system (f.eks. NuvaRing[registreret]), membran med spermicid, cervikal hætte med spermicid eller orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler.

5. Kronisk GT1b (2DAA arm) eller Kronisk GT 1 (1a eller 1b) (3DAA arm) infektion som dokumenteret ved en eller flere målinger af serum HCV RNA større end eller lig med 2.000 IE/ml under screening og mindst én af følgende:

   1. Et positivt anti-HCV-antistof-, HCV-RNA- eller HCV-genotypetestresultat, der er større end eller lig med 12 måneder før baseline-besøget (dag 0) sammen med aktuelle positive HCV-RNA- eller anti-HCV-antistoftestresultater.

Eller

b. Positive HCV RNA-test- og anti-HCV-antistoftestresultater sammen med en leverbiopsi i overensstemmelse med kronisk HCV-infektion eller en leverbiopsi udført før dag 0 med tegn på kronisk hepatitis C-infektionssygdom, såsom tilstedeværelsen af ​​fibrose.

6. HIV-behandlingsstatus:

1. Dokumenteret HIV-infektion (defineret ved positivt Western blot-resultat eller påviselig HIV-virusmængde), ARV ubehandlet i >8 uger forud for dosering og med enten:

   1. Et CD4 T-celletal større end eller lig med 500 celler/mm3 inden for 8 uger efter dag 0 eller
   2. En HIV-virusbelastning på mindre end 500 kopier/ml med et stabilt CD4-tal i mindst 3 måneder

2. Dokumenteret HIV-1 (defineret ved positivt Western blot-resultat eller påviselig HIV-viral load) infektion på et stabilt protokol-godkendt ARV-regime i mere end eller lig med 4 uger før dosering og forventes at fortsætte det nuværende ARV-regime til slutningen studie med alt det følgende

   1. et CD4 T-celletal > 100 celler/mm3
   2. et dokumenteret plasma HIV-1 RNA niveau mindre end detektionsniveauet målt mindst to gange i de 4 uger forud for dosering. Hvis den nedre grænse for detektion af det lokale HIV-1 RNA resultat er >50 kopier/ml (f.eks. <70 kopier/ml, kan screening plasma HIV-1 RNA niveauet ikke overstige 50 kopier/ml).
   3. HIV ARV-midler, herunder kun:

en. Raltegrativir plus en af ​​følgende

b. Tenofovir og emtricitabin eller abacavir og lamivudin

7. Dokumentation af hepatitis C genotype 1b (2DAA-arm) eller GT 1 (1a eller 1b) (3DAA-arm) alene infektion inden for 6 måneder før dag 0. HCV-genotype/-undertyper udført uden for NIH vil blive accepteret for berettigelse, hvis de udføres vha. Siemens LiPA v2.0-assayet eller et assay med tilsvarende ydeevne til at identificere HCV-gentype 1b (f.eks. Abbott RealTime HCV Genotype II-assay).

8. Leverbiopsi opnået inden for 36 kalendermåneder forud for baseline-besøget (dag 0) for at verificere tilstedeværelsen eller fraværet af cirrhose, undtagen som angivet nedenfor. Hvis der ikke er nogen nylig (<36 måneder) leverbiopsi tilgængelig, kan der udføres en leverbiopsi før baseline-besøget.

1. Skrumpelever defineres som en af ​​følgende:

   1. Enhver biopsi, der viser skrumpelever (til enhver tid, ikke begrænset til de 36 kalendermåneder forud for baseline-besøget).
   2. En FibroSUR[varemærke]-score på >0,75 og et aspartataminotransferase (AST) blodpladeforholdsindeks (APRI) på >2 inden for det seneste år.

2. Fravær af skrumpelever defineres som en af ​​følgende:

   1. En leverbiopsi udført inden for 36 kalendermåneder efter screening, der viser fravær af cirrhose.

   2. En FibroSUR[varemærke]-score inden for det seneste år på <0,48 og en APRI på <1.

      I mangel af en endelig diagnose af tilstedeværelse eller fravær af skrumpelever ifølge kriterierne beskrevet ovenfor, er en leverbiopsi påkrævet. FibroSURE[varemærke]testen kan udføres, og resultaterne kan bruges til at bestemme inklusions- og eksklusionskriterierne. Patienter med Child Pugh B eller C cirrose er udelukket

   9. Evne til at kommunikere effektivt med undersøgelsens investigator og andre nøglepersoner.

   10. Vilje til at overholde studierestriktioner og -krav.

   11. Opioidafhængige personer skal deltage i et superviseret behandlingsprogram.

   12. Forsøgspersoner skal have en ekstern primærlæge (uden for det kliniske center og NIH) til deres medicinske ledelse.

   13. Vilje til at få opbevaret blod- eller vævsprøver til fremtidig brug for at studere leversygdomme og immunfunktion.

   14. Vilje til at gennemgå HLA-typning.

   15. Ellers sund status som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratoriemålinger udført ved screening.

Svangerskabsforebyggelse

Virkningerne af ASV og DCV på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal mænd og kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention som beskrevet i inklusions- og eksklusionskriterierne før studiestart og indtil 5 uger (kvinder) og 14 uger (mænd) efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Hormonel prævention anses IKKE for at være en effektiv form for prævention til kvindelige forsøgspersoner i denne undersøgelse. Orale præventionsmidler er ikke så effektive hos kvinder, der tager ASV og DCV, så kvinder kan ikke stole på denne form for prævention for at forhindre graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat, før de får ASV og DCV. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om at være gravid i løbet af undersøgelsen, skal hun straks informere undersøgelsens personale og sin primære læge.

EXKLUSIONSKRITERIER

1. Nuværende eller tidligere historie med et af følgende:

   1. Klinisk signifikant sygdom (bortset fra HCV) eller enhver anden større medicinsk lidelse, der kan interferere med patientens behandling, vurdering af overholdelse af protokollen; forsøgspersoner, der i øjeblikket er under evaluering for en klinisk signifikant sygdom (andre end HCV) er også udelukket
   2. Gastrointestinal lidelse med postoperativ tilstand, der kunne interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
   3. Dårlig venøs adgang forstyrrer påkrævet undersøgelsesblodopsamling
   4. Klinisk leverdekompensation (dvs. ascites, encefalopati eller variceal blødning)
   5. Leverinsufficiens (f.eks. Child-Pugh klasse B [moderat] eller Child-Pugh klasse C [alvorlig])
   6. Solid organtransplantation
   7. Betydelig lungesygdom, signifikant hjertesygdom eller porfyri.
   8. Ustabil psykiatrisk sygdom (individer med psykiatrisk sygdom, der er godt kontrolleret på et stabilt behandlingsregime eller i øjeblikket ikke kræver medicin, kan inkluderes)
   9. Enhver malignitet eller behandling deraf, som efter PI's mening kan forårsage vedvarende interferens med værtens immunitet; forsøgspersoner under evaluering for malignitet er ikke kvalificerede
   10. Betydelig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet)
   11. Kronisk leversygdom af en ikke-HCV-ætiologi (f.eks. hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa-1 antitrypsinmangel, kolangitis)
2. Positive nukleotidsekvensanalyser af NS5A-genet for Y93H- eller L31M/V-polymorfismer kun for 2DAA-armen.
3. Positive testresultater ved screening for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV RNA (udfyldes kun hvis det er nødvendigt for at udelukke kronisk HBV)
4. Nuværende brug af ikke-protokolgodkendte ARV'er
5. En ny AIDS-definerende tilstand diagnosticeret inden for 30 dage før datoen for screeningssamtykke er underskrevet eller aktiv alvorlig infektion (bortset fra HIV og HCV), der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 30 dage før dag 0

6. Unormale hæmatologiske og biokemiske parametre ved screening, medmindre testen er blevet gentaget, og mindst ét ​​efterfølgende resultat er inden for det acceptable interval inden studiets lægemiddeladministration, herunder:

   1. Neutrofiltal <750 celler/mm3
   2. Hæmoglobinniveau <9 g/dL
   3. Blodpladetal mindre end eller lig med 50.000 celler/mm3
   4. Estimeret glomerulær filtrationshastighed, beregnet ved epidemiologisk samarbejde med formlen for kronisk nyresygdom: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. ALT- eller AST-niveau større end eller lig med 10 gange øvre normalgrænse (ULN)
   6. Serumlipaseniveau større end eller lig med 1,5 gange ULN ved screening eller under screeningsperioden hos en patient med symptomer på pancreatitis
   7. Samlet bilirubinniveau større end eller lig med 2,0 gange ULN, undtagen hos personer med Gilberts syndrom
   8. Albuminniveau mindre end eller lig med 3,0 g/dL
7. Donation eller tab af blod på >400 ml inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne
8. Dårligt kontrolleret diabetes som angivet ved en screening af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) >10
9. Kendt overfølsomhed over for ASV, DCV eller formuleringshjælpestoffer
10. Gravid eller ammende
11. Screening eller baseline med klinisk signifikante EKG-fund eller personlig/førstegrads relativ historie om Torsade de pointes

12. Behov for brug af følgende medikamenter fra 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin til slutningen af ​​behandlingen:

    1. Hæmatologiske stimulerende midler, erytropoiesestimulerende midler (ESA), granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF), trombopoietin (TPO) mimetika
    2. Kronisk systemisk antineoplastisk eller immunmodulerende behandling, herunder suprafysiologiske doser af immunsuppressiva såsom kortikosteroider (f.eks. prednisonækvivalent >10 mg/dag i >2 uger), azathioprin eller monoklonale antistoffer (f.eks. infliximab)
    3. Efterforskningsagenter eller enheder til enhver indikation
13. Tidligere behandling med en HCV-proteasehæmmer eller en hvilken som helst DAA
14. Medicin mod sygdomstilstande, der er udelukket fra protokollen (f.eks. aktiv cancer, transplantation) er ikke opført under afsnittet om samtidig medicin og er ikke tilladt fra undersøgelsen
15. Brug af visse lægemidler og naturlægemidler/naturlige kosttilskud efter PI skøn, forventes at resultere i stigninger eller fald i eksponeringen for undersøgelses- eller ikke-undersøgelsesmedicin som anført i afsnit 5.5, mens du modtager undersøgelsesmedicin og inden for fem halveringstider eller 14 dage [alt efter hvad der er længere] af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Retningslinjer for samtidig tilmelding: Samtidig tilmelding til andre kliniske forsøg er begrænset, bortset fra tilmelding til observationsstudier eller dem, der evaluerer brugen af ​​en licenseret medicin. Studiepersonale bør underrettes om medindskrivningsstatus, da det kan kræve forudgående godkendelse fra investigator