Asunapreviirin ja Daclatasvirin turvallisuus, siedettävyys ja teho potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV-HCV-tartunta

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

Koehenkilöt, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voivat osallistua tutkimukseen:

1. 18-vuotias tai vanhempi seulonnassa
2. Ei ole saanut C-hepatiittihoitoa tai hoitoa, joka on kokenut aiemman IFN-pitoisen kroonisen HCV-infektion hoidossa. Potilaat, jotka ovat saaneet uudelleen HCV-infektion, suljetaan pois.

3. Naiset saavat osallistua, jos he suostuvat aina käyttämään vähintään kahta ehkäisymenetelmää. Yhden muodon on oltava estesuojaus (eli kondomi tai naisten kondomi), ja toisen on täytettävä jokin alla olevista kriteereistä:

   1. Ei-hedelmöityspotentiaali (eli fysiologisesti kykenemätön tulla raskaaksi)

      - Onko hänelle tehty kohdunpoisto tai

      - Onko ollut molemminpuolinen munanpoisto tai

      - on postmenopausaalinen (ikä yli tai yhtä suuri kuin 50 ja osoitus kuukautisten täydellisestä loppumisesta vähintään 1 vuoden ajaksi) tai

      - Hänellä on ollut molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai munanjohtimien liitokset

   2. Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, kuten jokin seuraavista:

      - Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista seurantatoimenpiteiden loppuun asti ja vähintään 5 viikkoa (naiset) viimeisen tutkimuslääkkeiden annoksen jälkeen.

      - Vasektomoitu kumppani luotettavassa yksiavioisessa suhteessa.

      • Kohdunsisäinen laite (IUD) 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden antamista jatkuvasti seurantatoimenpiteiden loppuun asti ja vähintään 5 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeiden annoksen jälkeen.
      • Kaksoisehkäisymenetelmä (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki]; siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko).
      • Oraaliset, implantoitavat, transdermaaliset tai injektoitavat tai muut hormonaaliset ehkäisyvälineet EIVÄT ole hyväksyttävä ehkäisymuoto tässä tutkimuksessa naisille.

4. Miehet saavat osallistua, jos he suostuvat käyttämään vähintään kahta ehkäisymenetelmää. Yhden muodon on oltava estesuojaus (eli kondomi tai naisten kondomi), ja toisen on täytettävä jokin alla olevista kriteereistä:

   1. Ovatko steriilejä tai

   2. Sitoudu käyttämään vähintään yhtä seuraavista hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista, kunnes seurantatoimenpiteet on saatu päätökseen ja vähintään 14 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeiden annoksen jälkeen:

      • Miesten kondomi spermisidillä.
      • Steriili seksikumppani.
      • Naispuolinen seksikumppani, jolla on kierukka.
      • Naispuolinen seksikumppani, joka käyttää naisen kondomia siittiöiden torjunta-aineella, emättimensisäistä järjestelmää (esim. NuvaRing [rekisteröity]), palleaa spermisidillä, kohdunkaulan korkkia spermisidillä tai suun kautta otettavia, implantoitavia, transdermaalisia tai injektoivia ehkäisyvälineitä.

5. Krooninen GT1b (2DAA-haara) tai krooninen GT 1 (1a tai 1b) (3DAA-haara) -infektio, joka on dokumentoitu yhdellä tai useammalla seerumin HCV-RNA-mittauksella, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 000 IU/ml seulonnan aikana ja vähintään yksi seuraavista:

   1. Positiivinen anti-HCV-vasta-aine-, HCV-RNA- tai HCV-genotyyppitestitulos vähintään 12 kuukautta ennen lähtötilanteen (päivä 0) käyntiä yhdessä nykyisten positiivisten HCV-RNA- tai anti-HCV-vasta-ainetestitulosten kanssa.

Tai

b. Positiiviset HCV-RNA-testi- ja anti-HCV-vasta-ainetestitulokset sekä kroonisen HCV-infektion mukainen maksabiopsia tai ennen päivää 0 tehty maksabiopsia, jossa on todisteita kroonisesta hepatiitti C -infektiosairaudesta, kuten fibroosista.

6. HIV-hoidon tila:

1. Dokumentoitu HIV-infektio (määritelty positiivisen Western blot -tuloksen tai havaittavan HIV-viruskuorman perusteella), ARV hoitamaton yli 8 viikkoa ennen annosta ja jolla on jompikumpi:

   1. CD4 T-solujen määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 500 solua/mm3 8 viikon sisällä päivästä 0 tai
   2. HIV-viruskuorma alle 500 kopiota/ml ja CD4-määrä on vakaa vähintään 3 kuukauden ajan

2. Dokumentoitu HIV-1 (määritelty positiivisen Western blot -tuloksen tai havaittavan HIV-viruskuorman perusteella) infektio vakaalla protokollan hyväksymällä ARV-hoito-ohjelmalla vähintään 4 viikkoa ennen annostelua, ja sen odotetaan jatkavan nykyistä ARV-hoitoa loppuun asti opiskelua kaikilla seuraavista

   1. CD4 T-solujen määrä > 100 solua/mm3
   2. dokumentoitu plasman HIV-1 RNA -taso pienempi kuin havaitsemistaso, joka mitattiin vähintään kahdesti annostusta edeltäneiden 4 viikon aikana. Jos paikallisen HIV-1 RNA -tuloksen havaitsemisen alaraja on > 50 kopiota/ml (esim. < 70 kopiota/ml, seulontaplasman HIV-1 RNA -taso ei voi ylittää 50 kopiota/ml).
   3. HIV-ARV-aineet, mukaan lukien vain:

a. Raltegrativir plus jokin seuraavista

b. Tenofoviiri ja emtrisitabiini tai abakaviiri ja lamivudiini

7. Hepatiitti C:n genotyypin 1b (2DAA-haara) tai GT 1 (1a tai 1b) (3DAA-haara) pelkän infektion dokumentointi 6 kuukauden sisällä ennen päivää 0. NIH:n ulkopuolella tehdyt HCV-genotyypit/-alatyypit hyväksytään kelpoisiksi, jos ne suoritetaan käyttämällä Siemens LiPA v2.0 -määritys tai määritys, jolla on vastaava suorituskyky HCV-geenityypin 1b tunnistamisessa (esim. Abbott RealTime HCV Genotype II -määritys).

8. Maksabiopsia, joka on otettu 36 kalenterikuukauden aikana ennen lähtötilanteen (päivä 0) käyntiä kirroosin olemassaolon tai poissaolon tarkistamiseksi, paitsi alla mainittujen tapausten mukaisesti. Jos äskettäistä (< 36 kuukautta) maksabiopsiaa ei ole saatavilla, maksabiopsia voidaan tehdä ennen lähtökohtaista käyntiä.

1. Kirroosi määritellään joksikin seuraavista:

   1. Mikä tahansa biopsia, jossa näkyy kirroosi (milloin tahansa, ei rajoitu 36 kalenterikuukautta ennen lähtötilannekäyntiä).
   2. FibroSUR [tavaramerkki] -pistemäärä > 0,75 ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) verihiutalesuhdeindeksi (APRI) > 2 viimeisen vuoden aikana.

2. Kirroosin poissaolo määritellään joksikin seuraavista:

   1. Maksabiopsia, joka tehtiin 36 kalenterikuukauden sisällä seulonnasta, joka osoitti kirroosin puuttumisen.

   2. FibroSUR[tavaramerkki]-pisteet viimeisen vuoden aikana <0,48 ja APRI <1.

      Jos kirroosin olemassaolosta tai puuttumisesta ei saada lopullista diagnoosia edellä kuvattujen kriteerien mukaisesti, tarvitaan maksabiopsia. FibroSURE[tavaramerkki]-testi voidaan suorittaa ja tuloksia voidaan käyttää sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien määrittämiseen. Potilaat, joilla on Child-Pugh B- tai C-kirroosi, suljetaan pois

   9. Kyky kommunikoida tehokkaasti tutkimuksen tutkijan ja muun avainhenkilöstön kanssa.

   10. Halukkuus noudattaa opiskelurajoituksia ja -vaatimuksia.

   11. Opioideista riippuvaisten henkilöiden on osallistuttava valvottuun hoito-ohjelmaan.

   12. Koehenkilöillä on oltava ulkopuolinen perusterveydenhuollon lääkäri (kliinisen keskuksen ja NIH:n ulkopuolella) hoitoa varten.

   13. Halukkuus tallentaa veri- tai kudosnäytteitä myöhempää käyttöä varten maksasairauden ja immuunijärjestelmän toiminnan tutkimiseksi.

   14. Halukkuus HLA-tyypitykseen.

   15. Muutoin terve tila, joka on määritetty sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja seulonnassa suoritettujen kliinisten laboratoriomittausten perusteella.

Ehkäisy

ASV:n ja DCV:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti ennen tutkimukseen tuloa ja 5 viikkoa (naiset) ja 14 viikkoa (miehet) viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hormonaalista ehkäisyä EI pidetä tehokkaana ehkäisymuotona naispuolisille koehenkilöille tässä tutkimuksessa. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet eivät ole yhtä tehokkaita naisilla, jotka käyttävät ASV:ta ja DCV:tä, joten naiset eivät voi luottaa tähän ehkäisymuotoon raskauden estämiseksi. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustestitulos ennen ASV:n ja DCV:n saamista. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tutkimuksen aikana, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimushenkilökunnalle ja ensihoidon lääkärilleen.

POISTAMISKRITEERIT

1. Jonkin seuraavista nykyinen tai aikaisempi historia:

   1. Kliinisesti merkittävä sairaus (muu kuin HCV) tai mikä tahansa muu vakava lääketieteellinen häiriö, joka voi häiritä kohteen hoitoa, protokollan noudattamisen arviointi; Tutkimushenkilöt, joita parhaillaan arvioidaan kliinisesti merkittävän sairauden (muu kuin HCV) varalta, myös suljetaan pois
   2. Ruoansulatuskanavan häiriö, johon liittyy leikkauksen jälkeinen tila, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä
   3. Huono laskimopääsy häiritsee vaadittua tutkimusveren keräämistä
   4. Kliininen maksan vajaatoiminta (eli -askites, enkefalopatia tai suonikohjujen verenvuoto)
   5. Maksan vajaatoiminta (esim. Child-Pugh-luokka B [kohtalainen] tai Child-Pugh-luokka C [vakava])
   6. Kiinteän elimen siirto
   7. Merkittävä keuhkosairaus, merkittävä sydänsairaus tai porfyria.
   8. Epästabiili psykiatrinen sairaus (potilaat, joilla on psykiatrinen sairaus, joka on hyvin hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla tai jotka eivät tällä hetkellä vaadi lääkitystä, voidaan ottaa mukaan)
   9. Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain tai sen hoito, joka PI:n mielestä voi aiheuttaa jatkuvaa häiriötä isännän immuniteettiin; pahanlaatuisuuden varalta arvioitavat aiheet eivät ole tukikelpoisia
   10. Merkittävä lääkeaineallergia (kuten anafylaksia tai hepatotoksisuus)
   11. Krooninen maksasairaus, jonka etiologia ei ole HCV (esim. hemokromatoosi, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, kolangiitti)
2. NS5A-geenin positiiviset nukleotidisekvenssianalyysit Y93H- tai L31M/V-polymorfismille vain 2DAA-haaralle.
3. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenin (HBsAg) tai HBV RNA:n seulonnassa (täydennetään vain tarvittaessa kroonisen HBV:n poissulkemiseksi)
4. Muiden kuin protokollassa hyväksyttyjen ARV-lääkkeiden nykyinen käyttö
5. Uusi AIDSin määrittelevä sairaus, joka on diagnosoitu 30 päivää ennen seulontasuostumusta, on allekirjoitettu tai aktiivinen vakava infektio (muu kuin HIV ja HCV), joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä 30 päivän sisällä ennen päivää 0

6. Epänormaalit hematologiset ja biokemialliset parametrit seulonnassa, ellei testiä ole toistettu ja vähintään yksi myöhempi tulos on hyväksyttävällä alueella ennen tutkimuslääkkeen antamista, mukaan lukien:

   1. Neutrofiilien määrä <750 solua/mm3
   2. Hemoglobiinitaso <9 g/dl
   3. Verihiutalemäärä pienempi tai yhtä suuri kuin 50 000 solua/mm3
   4. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyökaavan mukaan laskettuna: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. ALT- tai AST-taso on suurempi tai yhtä suuri kuin 10 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   6. Seerumin lipaasitaso on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN seulonnassa tai seulontajakson aikana potilaalla, jolla on haimatulehduksen oireita
   7. Kokonaisbilirubiinitaso on suurempi tai yhtä suuri kuin 2,0 kertaa ULN, paitsi henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä
   8. Albumiinitaso alle tai yhtä suuri kuin 3,0 g/dl
7. >400 ml:n verenluovutus tai -hukkaa 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
8. Huonosti hallittu diabetes, kuten glykosyloituneen hemoglobiinin (HbA1c) >10 seulonta osoittaa
9. Tunnettu yliherkkyys ASV:lle, DCV:lle tai valmisteen apuaineille
10. Raskaana oleva tai imettävä
11. Seulonta tai lähtötilanne kliinisesti merkittävillä EKG-löydöillä tai henkilökohtainen/ensimmäisen asteen suhteellinen anamneesissa torsade de pointes

12. Seuraavien lääkkeiden käyttötarve 21 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista hoidon loppuun asti:

    1. Hematologiset stimuloivat aineet, erytropoieesia stimuloivat aineet (ESA:t), granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GCSF), trombopoeitiinia (TPO) jäljittelevät aineet
    2. Krooninen systeeminen antineoplastinen tai immunomodulatorinen hoito, mukaan lukien suprafysiologiset annokset immunosuppressantteja, kuten kortikosteroideja (esim. prednisonia ekvivalentti > 10 mg/vrk > 2 viikon ajan), atsatiopriinia tai monoklonaalisia vasta-aineita (esim. infliksimabi)
    3. Tutkimusaineet tai -laitteet mihin tahansa indikaatioon
13. Aikaisempi hoito HCV-proteaasi-inhibiittorilla tai millä tahansa DAA:lla
14. Protokollan ulkopuolelle jätettyjen sairaustilojen lääkkeitä (esim. - aktiivinen syöpä, elinsiirto) ei ole lueteltu Samanaikaiset lääkitys -osiossa, ja ne eivät ole sallittuja tutkimuksessa
15. Tiettyjen lääkkeiden ja kasviperäisten/luonnollisten lisäravinteiden käyttö PI:n harkinnan mukaan, jonka odotetaan lisäävän tai vähentävän altistumista tutkimus- tai ei-tutkimukseen kuuluville lääkkeille, kuten on lueteltu kohdassa 5.5 tutkimuslääkkeiden saamisen aikana ja viiden puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä [kumpi on pidempi] tutkimuslääkkeiden ensimmäisestä annoksesta.
16. Yhteisilmoittautumisohjeet: Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistumista on rajoitettu, paitsi havainnointitutkimuksiin tai lisensoidun lääkkeen käyttöä arvioiviin tutkimuksiin. Tutkimushenkilöstölle tulee ilmoittaa yhteisrekisteröinnin tilasta, koska se voi edellyttää tutkijan ennakkohyväksyntää