Segurança, Tolerabilidade e Eficácia de Asunaprevir e Daclatasvir em Indivíduos Coinfectados com HIV-HCV

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Os indivíduos que atendem aos seguintes critérios são elegíveis para entrar no estudo:

1. Dezoito anos de idade ou mais na triagem
2. Naive ao tratamento para hepatite C ou tratamento anterior com tratamento contendo IFN para infecção crônica por HCV. Os pacientes que foram reinfectados com HCV são excluídos.

3. As mulheres podem participar se concordarem em usar sempre pelo menos duas formas de controle de natalidade. Um formulário deve ser de proteção de barreira (ou seja, preservativo ou preservativo feminino) e o outro deve atender a um dos critérios abaixo:

   1. Estado de não potencial para engravidar (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar)

      - Fez uma histerectomia ou

      - Teve uma ooforectomia bilateral ou

      - Está na pós-menopausa (idade maior ou igual a 50 anos e demonstração de cessação total da menstruação por mais de 1 ano) ou

      - Teve uma ligadura bilateral das trompas ou inserções nas trompas de falópio

   2. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar uma forma aceitável de controle de natalidade, como qualquer um dos seguintes:

      - Completa abstinência de relações sexuais 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo até a conclusão dos procedimentos de acompanhamento e pelo menos 5 semanas (mulheres) após a última dose dos medicamentos do estudo.

      - Parceiro vasectomizado em relação monogâmica confiável.

      • Um dispositivo intrauterino (DIU) 2 semanas antes da administração dos medicamentos do estudo continuamente até a conclusão dos procedimentos de acompanhamento e pelo menos 5 semanas após a última dose dos medicamentos do estudo.
      • Método contraceptivo duplo (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical]; espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida).
      • Orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis ​​ou qualquer outra forma de contraceptivos hormonais NÃO são uma forma aceitável de contracepção para mulheres neste estudo.

4. Os homens podem participar se concordarem em usar pelo menos 2 formas de controle de natalidade. Um formulário deve ser de proteção de barreira (ou seja, preservativo ou preservativo feminino) e o outro deve atender a um dos critérios abaixo:

   1. São estéreis ou

   2. Concordar em usar pelo menos um dos seguintes métodos aprovados de contracepção 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo até a conclusão dos procedimentos de acompanhamento e pelo menos 14 semanas após a última dose dos medicamentos do estudo:

      • Um preservativo masculino com espermicida.
      • Um parceiro sexual estéril.
      • Uma parceira sexual que tem um DIU.
      • Uma parceira sexual feminina usando um preservativo feminino com espermicida, sistema intravaginal (por exemplo, NuvaRing [registrado]), diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida ou contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis.

5. Infecção crônica por GT1b (braço 2DAA) ou GT1 crônica (1a ou 1b) (braço 3DAA) conforme documentada por uma ou mais medições de RNA do HCV sérico maior ou igual a 2.000 UI/mL durante a triagem e pelo menos um dos seguintes:

   1. Um anticorpo anti-HCV positivo, HCV RNA ou resultado de teste de genótipo HCV maior ou igual a 12 meses antes da consulta inicial (dia 0) junto com resultados positivos atuais de teste de RNA de HCV ou anticorpo anti-HCV.

Ou

b. Resultados positivos do teste de RNA do HCV e do teste de anticorpos anti-HCV, juntamente com uma biópsia hepática consistente com infecção crônica por HCV ou uma biópsia hepática realizada antes do dia 0 com evidência de infecção crônica por hepatite C, como a presença de fibrose.

6. Status de tratamento de HIV:

1. Infecção por HIV documentada (definida por resultado positivo de Western blot ou carga viral de HIV detectável), ARV não tratado por > 8 semanas antes da dosagem e com:

   1. Uma contagem de células T CD4 maior ou igual a 500 células/mm3 dentro de 8 semanas do dia 0 ou
   2. Carga viral do HIV inferior a 500 cópias/mL com contagem estável de CD4 por pelo menos 3 meses

2. Infecção por HIV-1 documentada (definida pelo resultado positivo de western blot ou carga viral detectável do HIV) em um regime ARV aprovado por protocolo estável por mais de 4 semanas antes da dosagem e espera-se que continue o atual regime ARV até o final de estudo com todos os seguintes

   1. uma contagem de células T CD4 > 100 células/mm3
   2. um nível documentado de RNA do HIV-1 no plasma inferior ao nível de detecção medido pelo menos duas vezes nas 4 semanas anteriores à dosagem. Se o limite inferior de detecção do resultado local do HIV-1 RNA for >50 cópias/mL (por exemplo, <70 cópias/mL, o nível de triagem de HIV-1 RNA no plasma não pode exceder 50 cópias/mL).
   3. Agentes ARV para HIV, incluindo apenas:

a. Raltegrativir mais um dos seguintes

b. Tenofovir e emtricitabina ou abacavir e lamivudina

7. Documentação de infecção isolada do genótipo 1b (braço 2DAA) ou GT 1 (1a ou 1b) (braço 3DAA) da hepatite C dentro de 6 meses antes do Dia 0. O genótipo/subtipos de HCV realizados fora do NIH serão aceitos para elegibilidade se realizados usando o ensaio Siemens LiPA v2.0 ou um ensaio com desempenho equivalente na identificação do gene tipo 1b do HCV (por exemplo, ensaio Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Biópsia hepática obtida dentro de 36 meses antes da consulta inicial (Dia 0) para verificar a presença ou ausência de cirrose, exceto conforme indicado abaixo. Se nenhuma biópsia hepática recente (<36 meses) estiver disponível, uma biópsia hepática pode ser realizada antes da consulta inicial.

1. A cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   1. Qualquer biópsia mostrando cirrose (a qualquer momento, não restrita aos 36 meses anteriores à visita inicial).
   2. Uma pontuação FibroSUR [marca registrada] > 0,75 e um índice de relação plaquetária (APRI) de aspartato aminotransferase (AST) > 2 no último ano.

2. A ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   1. Uma biópsia hepática realizada dentro de 36 meses após a triagem mostrando ausência de cirrose.

   2. Uma pontuação FibroSUR [marca registrada], no último ano, de <0,48 e um APRI de <1.

      Na ausência de um diagnóstico definitivo de presença ou ausência de cirrose pelos critérios detalhados acima, uma biópsia hepática é necessária. O teste FibroSURE[marca registrada] pode ser realizado e os resultados podem ser usados ​​para determinar os critérios de inclusão e exclusão. Pacientes com cirrose Child Pugh B ou C são excluídos

   9. Capacidade de se comunicar efetivamente com o investigador do estudo e outras pessoas importantes.

   10. Vontade de cumprir as restrições e exigências do estudo.

   11. Indivíduos dependentes de opioides devem estar participando de um programa de tratamento supervisionado.

   12. Os participantes devem ter um médico de cuidados primários externo (fora do Centro Clínico e do NIH) para seu tratamento médico.

   13. Desejo de armazenar amostras de sangue ou tecido para uso futuro no estudo de doenças hepáticas e funções imunológicas.

   14. Vontade de se submeter à tipagem HLA.

   15. Estado saudável conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e medições laboratoriais clínicas realizadas na triagem.

Contracepção

Os efeitos de ASV e DCV no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada conforme descrito nos critérios de inclusão e exclusão antes da entrada no estudo e até 5 semanas (mulheres) e 14 semanas (homens) após a última dose da medicação do estudo. A contracepção hormonal NÃO é considerada uma forma eficaz de controle de natalidade para mulheres neste estudo. Os contraceptivos orais não são tão eficazes em mulheres que tomam ASV e DCV, portanto, as mulheres não podem contar com essa forma de controle de natalidade para evitar a gravidez. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um resultado negativo no teste de gravidez antes de receber ASV e DCV. Se uma mulher ficar grávida ou suspeitar de estar grávida durante o estudo, ela deve informar a equipe do estudo e seu médico de cuidados primários imediatamente.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

   1. Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento do sujeito, avaliação da conformidade com o protocolo; indivíduos atualmente sob avaliação para uma doença clinicamente significativa (que não seja HCV) também são excluídos
   2. Distúrbio gastrointestinal com condição pós-operatória que pode interferir na absorção do medicamento do estudo
   3. Acesso venoso ruim interferindo na coleta de sangue necessária para o estudo
   4. Descompensação hepática clínica (isto é, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa)
   5. Insuficiência hepática (por exemplo, Child-Pugh classe B [moderada] ou Child-Pugh classe C [grave])
   6. Transplante de órgãos sólidos
   7. Doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria.
   8. Doença psiquiátrica instável (podem ser incluídos indivíduos com doença psiquiátrica bem controlada em regime de tratamento estável ou que atualmente não necessitem de medicação)
   9. Qualquer malignidade ou seu tratamento que, na opinião do PI, possa causar interferência contínua na imunidade do hospedeiro; indivíduos sob avaliação para malignidade não são elegíveis
   10. Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia ou hepatotoxicidade)
   11. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, colangite)
2. Análises de sequência de nucleotídeos positivos do gene NS5A para polimorfismos Y93H ou L31M/V apenas para o braço 2DAA.
3. Resultados de teste positivos na triagem para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou RNA do HBV (concluído apenas se necessário para descartar HBV crônico)
4. Uso atual de ARVs não aprovados pelo protocolo
5. Uma nova condição definidora de AIDS diagnosticada dentro de 30 dias antes da data de assinatura do consentimento para triagem ou infecção grave ativa (exceto HIV e HCV), exigindo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 30 dias antes do Dia 0

6. Parâmetros hematológicos e bioquímicos anormais na triagem, a menos que o teste tenha sido repetido e pelo menos um resultado subsequente esteja dentro do intervalo aceitável antes da administração do medicamento do estudo, incluindo:

   1. Contagem de neutrófilos <750 células/mm3
   2. Nível de hemoglobina <9 g/dL
   3. Contagem de plaquetas menor ou igual a 50.000 células/mm3
   4. Taxa de filtração glomerular estimada, calculada pela fórmula de colaboração da epidemiologia da doença renal crônica: <50 mL/min/1,73 m^2
   5. Nível de ALT ou AST maior ou igual a 10 vezes o limite superior do normal (LSN)
   6. Nível de lipase sérica maior ou igual a 1,5 vezes o LSN na triagem ou durante o período de triagem em um paciente com sintomas de pancreatite
   7. Nível de bilirrubina total maior ou igual a 2,0 vezes o LSN, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert
   8. Nível de albumina menor ou igual a 3,0 g/dL
7. Doação ou perda de sangue de >400 mL dentro de 8 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
8. Diabetes mal controlado, conforme indicado por uma triagem de hemoglobina glicosilada (HbA1c) >10
9. Hipersensibilidade conhecida a ASV, DCV ou excipientes de formulação
10. Grávida ou amamentando
11. Triagem ou linha de base com achados de ECG clinicamente significativos, ou história pessoal/parente de primeiro grau de Torsade de pointes

12. Necessidade de uso dos seguintes medicamentos desde 21 dias antes do início dos medicamentos do estudo até o final do tratamento:

    1. Agentes estimulantes hematológicos, agentes estimulantes da eritropoiese (ESAs), fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF), miméticos de trombopoeitina (TPO)
    2. Tratamento antineoplásico ou imunomodulador sistêmico crônico, incluindo doses suprafisiológicas de imunossupressores, como corticosteróides (por exemplo, equivalente a prednisona >10 mg/dia por >2 semanas), azatioprina ou anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximabe)
    3. Agentes ou dispositivos de investigação para qualquer indicação
13. Tratamento prévio com um inibidor da protease do VHC ou qualquer DAA
14. Medicamentos para condições de doença excluídas do protocolo (por exemplo, câncer ativo, transplante) não estão listados na seção Medicação concomitante e não são permitidos no estudo
15. Uso de certos medicamentos e suplementos fitoterápicos/naturais de acordo com o critério do PI, que podem resultar em aumentos ou reduções na exposição a medicamentos do estudo ou não do estudo, conforme listado na Seção 5.5, enquanto estiver recebendo os medicamentos do estudo e dentro de cinco meias-vidas ou 14 dias [o que for mais] da primeira dose dos medicamentos do estudo.
16. Diretrizes de co-inscrição: A co-inscrição em outros ensaios clínicos é restrita, exceto a inscrição em estudos observacionais ou aqueles que avaliam o uso de um medicamento licenciado. A equipe do estudo deve ser notificada sobre o status de co-inscrição, pois pode exigir aprovação prévia do investigador