Безопасность, переносимость и эффективность асунапревира и даклатасвира у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Субъекты, отвечающие следующим критериям, имеют право участвовать в исследовании:

1. Возраст восемнадцати лет и старше на момент скрининга
2. Не получавшие лечения от гепатита С или ранее получавшие лечение IFN-содержащим лечением хронической инфекции HCV. Пациенты, повторно инфицированные ВГС, исключаются.

3. Женщинам разрешается участвовать, если они соглашаются всегда использовать как минимум две формы контроля над рождаемостью. Одна форма должна быть барьерной защитой (например, презерватив или женский презерватив), а другая должна соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Статус недетородного потенциала (т. е. физиологически неспособный забеременеть)

      - Была гистерэктомия или

      - Была двусторонняя овариэктомия или

      - Находится в постменопаузе (возраст больше или равен 50 и демонстрация полного прекращения менструаций на срок больше или равен 1 году) или

      - Имели двустороннюю перевязку маточных труб или фаллопиевы трубы.

   2. Женщины с потенциальным деторождением должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать приемлемую форму контроля над рождаемостью, например любую из следующих:

      - Полное воздержание от половых контактов за 2 недели до введения исследуемого препарата до завершения последующих процедур и не менее 5 недель (женщины) после приема последней дозы исследуемого препарата.

      - Вазэктомированный партнер в надежных моногамных отношениях.

      • Внутриматочная спираль (ВМС) за 2 недели до введения исследуемых препаратов непрерывно до завершения последующих процедур и не менее 5 недель после последней дозы исследуемых препаратов.
      • Двойной метод контрацепции (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок]; спермицидная пена/гель/пленка/крем/суппозиторий).
      • Оральные, имплантируемые, трансдермальные, инъекционные или любые другие формы гормональных контрацептивов НЕ являются приемлемой формой контрацепции для женщин в этом исследовании.

4. Мужчинам разрешается участвовать, если они согласны использовать как минимум 2 формы контроля над рождаемостью. Одна форма должна быть барьерной защитой (например, презерватив или женский презерватив), а другая должна соответствовать одному из следующих критериев:

   1. стерильны или

   2. Согласитесь использовать по крайней мере один из следующих одобренных методов контрацепции за 2 недели до введения исследуемого препарата до завершения последующих процедур и по крайней мере через 14 недель после последней дозы исследуемого препарата:

      • Мужской презерватив со спермицидом.
      • Бесплодный половой партнер.
      • Женский половой партнер, у которого есть ВМС.
      • Женский половой партнер, использующий женский презерватив со спермицидом, интравагинальную систему (например, НоваРинг [зарегистрированный]), диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом или оральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы.

5. Хроническая инфекция GT1b (группа 2DAA) или хроническая инфекция GT 1 (1a или 1b) (группа 3DAA), подтвержденная одним или несколькими измерениями РНК ВГС в сыворотке выше или равной 2000 МЕ/мл во время скрининга и по крайней мере одним из следующих признаков:

   1. Положительный результат теста на антитела к ВГС, РНК ВГС или генотип ВГС, превышающий или равный 12 месяцам до исходного визита (День 0), вместе с текущими положительными результатами теста на РНК ВГС или антитела к ВГС.

Или

б. Положительные результаты теста на РНК HCV и теста на антитела к HCV вместе с биопсией печени, соответствующей хронической инфекции HCV, или биопсией печени, выполненной до дня 0, с признаками хронического инфекционного заболевания гепатита C, такими как наличие фиброза.

6. Статус лечения ВИЧ:

1. Документально подтвержденная ВИЧ-инфекция (определяется положительным результатом вестерн-блоттинга или определяемой вирусной нагрузкой ВИЧ), отсутствие лечения АРВ-препаратами в течение >8 недель до введения дозы и наличие:

   1. Количество Т-лимфоцитов CD4 больше или равно 500 клеток/мм3 в течение 8 недель после дня 0 или
   2. Вирусная нагрузка ВИЧ менее 500 копий/мл со стабильным числом CD4 в течение как минимум 3 месяцев.

2. Документально подтвержденная инфекция ВИЧ-1 (определяемая по положительному результату вестерн-блоттинга или определяемой вирусной нагрузке ВИЧ) при стабильной утвержденной протоколом схеме АРВ-терапии в течение более или равной 4 неделям до введения дозы, и ожидается, что текущая схема АРВ-терапии будет продолжена до конца изучения со всеми нижеперечисленными

   1. количество Т-лимфоцитов CD4 > 100 клеток/мм3
   2. задокументированный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме ниже уровня обнаружения, измеренного как минимум дважды за 4 недели до введения дозы. Если нижний предел обнаружения локального результата определения РНК ВИЧ-1 составляет >50 копий/мл (например, <70 копий/мл, уровень РНК ВИЧ-1 в скрининговой плазме не может превышать 50 копий/мл).
   3. АРВ-препараты против ВИЧ, включая только:

а. Ралтегративир плюс один из следующих

б. Тенофовир и эмтрицитабин или абакавир и ламивудин

7. Документация об инфицировании гепатитом C генотипа 1b (группа 2DAA) или GT 1 (1a или 1b) (группа 3DAA) в течение 6 месяцев до дня 0. Генотип/подтипы HCV, полученные за пределами NIH, будут признаны приемлемыми, если они будут выполнены с использованием анализ Siemens LiPA v2.0 или анализ с эквивалентной эффективностью при идентификации генотипа 1b ВГС (например, анализ Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Биопсия печени, полученная в течение 36 календарных месяцев до исходного визита (день 0) для проверки наличия или отсутствия цирроза, за исключением случаев, указанных ниже. Если недавняя (<36 месяцев) биопсия печени недоступна, биопсия печени может быть выполнена до исходного визита.

1. Цирроз определяется как любое из следующего:

   1. Любая биопсия, показывающая цирроз печени (в любое время, не ограничиваясь 36 календарными месяцами до исходного визита).
   2. Оценка FibroSUR [торговая марка]> 0,75 и индекс отношения тромбоцитов аспартатаминотрансферазы (AST) (APRI)> 2 в течение последнего года.

2. Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего:

   1. Биопсия печени, выполненная в течение 36 календарных месяцев после скрининга, показала отсутствие цирроза.

   2. Оценка FibroSUR[торговая марка] за последний год <0,48 и APRI <1.

      При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза по критериям, подробно изложенным выше, требуется биопсия печени. Можно провести тест FibroSURE[торговая марка] и использовать результаты для определения критериев включения и исключения. Пациенты с циррозом печени B или C по Чайлд-Пью исключены.

   9. Способность эффективно общаться с исследователем и другим ключевым персоналом.

   10. Готовность соблюдать ограничения и требования исследования.

   11. Лица с опиоидной зависимостью должны участвовать в программе контролируемого лечения.

   12. Субъекты должны иметь внешнего лечащего врача (за пределами Клинического центра и NIH) для их медицинского обслуживания.

   13. Готовность хранить образцы крови или тканей для использования в будущем для изучения заболеваний печени и иммунной функции.

   14. Готовность пройти HLA-типирование.

   15. Состояние здоровья в остальном, определяемое историей болезни, физическим осмотром, электрокардиограммой (ЭКГ) и клиническими лабораторными измерениями, выполненными при скрининге.

контрацепция

Воздействие ASV и DCV на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, как указано в критериях включения и исключения, до включения в исследование и в течение 5 недель (женщины) и 14 недель (мужчины) после последней дозы исследуемого препарата. Гормональная контрацепция НЕ считается эффективной формой контроля над рождаемостью для женщин в этом исследовании. Оральные контрацептивы не так эффективны у женщин, принимающих ASV и DCV, поэтому женщины не могут полагаться на эту форму контроля над рождаемостью для предотвращения беременности. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до получения ASV и DCV. Если женщина забеременеет или у нее появится подозрение на беременность в ходе исследования, она должна немедленно сообщить об этом персоналу исследования и своему лечащему врачу.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Текущая или предыдущая история любого из следующего:

   1. Клинически значимое заболевание (кроме ВГС) или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать лечению субъекта, оценке соблюдения протокола; субъекты, которые в настоящее время проходят обследование на предмет клинически значимого заболевания (кроме ВГС), также исключены
   2. Желудочно-кишечные расстройства с послеоперационным состоянием, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
   3. Плохой венозный доступ, препятствующий необходимому забору крови для исследования
   4. Клиническая декомпенсация печени (например, асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен)
   5. Печеночная недостаточность (например, класс B по Чайлд-Пью [умеренная] или класс C по Чайлд-Пью [тяжелая])
   6. Трансплантация твердых органов
   7. Значительное заболевание легких, серьезное заболевание сердца или порфирия.
   8. Нестабильное психическое заболевание (могут быть включены субъекты с психическим заболеванием, которое хорошо контролируется стабильным режимом лечения или в настоящее время не требует медикаментозного лечения)
   9. Любое злокачественное новообразование или его лечение, которое, по мнению ИП, может вызвать постоянное вмешательство в иммунитет хозяина; субъекты, проходящие оценку на злокачественность, не подходят
   10. Значительная лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность)
   11. Хроническое заболевание печени не-HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, холангит)
2. Анализ положительной нуклеотидной последовательности гена NS5A на полиморфизмы Y93H или L31M/V только для плеча 2DAA.
3. Положительные результаты теста при скрининге на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) (HBsAg) или РНК HBV (заполняется только в случае необходимости для исключения хронического HBV)
4. Текущее использование АРВ-препаратов, не одобренных протоколом
5. Новое СПИД-индикаторное заболевание, диагностированное в течение 30 дней до даты подписания согласия на скрининг или активная серьезная инфекция (кроме ВИЧ и ВГС), требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 30 дней до дня 0

6. Отклонения от нормы гематологических и биохимических показателей при скрининге, за исключением случаев, когда тест был повторен и хотя бы один последующий результат находится в пределах допустимого диапазона до введения исследуемого препарата, в том числе:

   1. Количество нейтрофилов <750 клеток/мм3
   2. Уровень гемоглобина <9 г/дл
   3. Количество тромбоцитов меньше или равно 50 000 клеток/мм3
   4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по коллаборативной формуле эпидемиологии хронической болезни почек: <50 мл/мин/1,73 м^2
   5. Уровень АЛТ или АСТ больше или равен 10-кратному верхнему пределу нормы (ВГН)
   6. Уровень липазы в сыворотке больше или равен 1,5 раза от ВГН при скрининге или в период скрининга у пациента с симптомами панкреатита
   7. Уровень общего билирубина больше или равен 2,0 раза от ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
   8. Уровень альбумина меньше или равен 3,0 г/дл
7. Донорство или потеря крови >400 мл в течение 8 недель до первой дозы исследуемых препаратов
8. Плохо контролируемый диабет, на что указывает скрининг гликозилированного гемоглобина (HbA1c)> 10
9. Известная гиперчувствительность к ASV, DCV или вспомогательным веществам препарата
10. Беременные или кормящие грудью
11. Скрининг или исходный уровень с клинически значимыми изменениями ЭКГ или личный/относительный анамнез первой степени пируэтной тахикардии

12. Необходимость использования следующих препаратов за 21 день до начала приема исследуемых препаратов до окончания лечения:

    1. Гематологические стимуляторы, стимуляторы эритропоэза (ESA), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF), миметики тромбопоэтина (ТПО)
    2. Хроническое системное противоопухолевое или иммуномодулирующее лечение, включая супрафизиологические дозы иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды (например, преднизолоновый эквивалент >10 мг/сут в течение >2 недель), азатиоприн или моноклональные антитела (например, инфликсимаб)
    3. Исследовательские агенты или устройства для любых показаний
13. Предшествующее лечение ингибитором протеазы ВГС или любым ПППД
14. Лекарства для лечения заболеваний, исключенных из протокола (например, активный рак, трансплантация), не перечислены в разделе «Сопутствующие препараты» и не допускаются к участию в исследовании.
15. Использование определенных лекарств и растительных/натуральных добавок по усмотрению ИП, которое, как ожидается, приведет к увеличению или уменьшению воздействия исследуемых или неисследуемых лекарств, как указано в Разделе 5.5, при приеме исследуемых лекарств и в течение пяти периодов полувыведения или 14 дней [в зависимости от того, что наступит дольше] первой дозы исследуемых препаратов.
16. Рекомендации по совместному включению: Совместное участие в других клинических испытаниях ограничено, за исключением участия в обсервационных исследованиях или исследованиях, оценивающих использование лицензированного лекарства. Исследовательский персонал должен быть уведомлен о статусе совместной регистрации, поскольку для этого может потребоваться предварительное одобрение исследователя.