Säkerhet, tolerabilitet och effekt av Asunaprevir och Daclatasvir hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV-HCV

• INKLUSIONSKRITERIER

Ämnen som uppfyller följande kriterier är berättigade att delta i studien:

1. Arton år eller äldre vid screening
2. Naiv till behandling för hepatit C eller behandling som har erfarenhet av tidigare IFN-innehållande behandling för kronisk HCV-infektion. Patienter som har återinfekterats med HCV exkluderas.

3. Kvinnor får delta om de går med på att alltid använda minst två former av preventivmedel. Den ena formen måste vara barriärskydd (d.v.s. kondom eller kvinnlig kondom) och den andra ska uppfylla ett av kriterierna nedan:

   1. Icke-fertil status (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid)

      - Har gjort en hysterektomi eller

      - Har gjort en bilateral ooforektomi eller

      - Är postmenopausal (ålder högre än eller lika med 50 och ett bevis på ett totalt upphörande av menstruationer i mer än eller lika med 1 år) eller

      - Har haft en bilateral äggledarligation eller äggledaren

   2. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda en acceptabel form av preventivmedel, till exempel något av följande:

      - Fullständig avhållsamhet från samlag 2 veckor före administrering av studieläkemedlet tills uppföljningsprocedurerna är avslutade och minst 5 veckor (kvinnor) efter den sista dosen av studieläkemedlet.

      - Vasektomiserad partner i ett pålitligt monogamt förhållande.

      • En intrauterin enhet (IUD) 2 veckor före administrering av studieläkemedlen kontinuerligt tills uppföljningsprocedurerna är slutförda och minst 5 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlen.
      • Dubbel preventivmetod (kondom eller ocklusiv lock [diafragma eller cervix-/valvkapslar]; spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium).
      • Orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara eller någon annan form av hormonella preventivmedel är INTE en acceptabel form av preventivmedel för kvinnor i denna studie.

4. Män får delta om de går med på att använda minst två former av preventivmedel. Den ena formen måste vara barriärskydd (d.v.s. kondom eller kvinnlig kondom) och den andra ska uppfylla ett av kriterierna nedan:

   1. Är sterila eller

   2. Gå med på att använda minst en av följande godkända preventivmetoder 2 veckor före administrering av studieläkemedlet tills uppföljningsprocedurerna är slutförda och minst 14 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet:

      • En manlig kondom med spermiedödande medel.
      • En steril sexpartner.
      • En kvinnlig sexpartner som har en spiral.
      • En kvinnlig sexpartner som använder en kvinnlig kondom med spermiedödande medel, intravaginalt system (t.ex. NuvaRing[registrerad]), diafragma med spermiedödande medel, halshölje med spermiedödande medel, eller orala, implanterbara, transdermala eller injicerbara preventivmedel.

5. Kronisk GT1b (2DAA arm) eller Kronisk GT 1 (1a eller 1b) (3DAA arm) infektion som dokumenterats genom en eller flera mätningar av serum HCV RNA större än eller lika med 2 000 IE/ml under screening och minst ett av följande:

   1. Ett positivt anti-HCV-antikropps-, HCV-RNA- eller HCV-genotyptestresultat som är större än eller lika med 12 månader före baslinjebesöket (dag 0) tillsammans med aktuella positiva HCV-RNA- eller anti-HCV-antikroppstestresultat.

Eller

b. Positiva HCV RNA-test och anti-HCV-antikroppstestresultat tillsammans med en leverbiopsi som överensstämmer med kronisk HCV-infektion eller en leverbiopsi utförd före dag 0 med tecken på kronisk hepatit C-infektionssjukdom, såsom förekomst av fibros.

6. HIV-behandlingsstatus:

1. Dokumenterad HIV-infektion (definierad av positivt Western blot-resultat eller detekterbar HIV-virusmängd), ARV obehandlad i >8 veckor före dosering och med antingen:

   1. Ett CD4-T-cellantal större än eller lika med 500 celler/mm3 inom 8 veckor från dag 0 eller
   2. En HIV-virusmängd mindre än 500 kopior/ml med stabilt CD4-antal i minst 3 månader

2. Dokumenterad HIV-1 (definierad av positivt Western blot-resultat eller detekterbar HIV-virusmängd) infektion på en stabil protokollgodkänd, ARV-regim i mer än eller lika med 4 veckor före dosering och förväntas fortsätta den nuvarande ARV-regimen till slutet studier med allt av följande

   1. ett CD4 T-cellantal > 100 celler/mm3
   2. en dokumenterad plasmanivå av HIV-1 RNA som är lägre än detektionsnivån uppmätt minst två gånger under de fyra veckorna före dosering. Om den nedre gränsen för detektion av det lokala HIV-1 RNA-resultatet är >50 kopior/ml (t.ex. <70 kopior/ml, får screeningplasma HIV-1 RNA-nivån inte överstiga 50 kopior/ml).
   3. HIV ARV-medel inklusive endast:

a. Raltegrativir plus en av följande

b. Tenofovir och emtricitabin eller abakavir och lamivudin

7. Dokumentation av enbart hepatit C genotyp 1b (2DAA arm) eller GT 1 (1a eller 1b) (3DAA arm) infektion inom 6 månader före dag 0. HCV genotyp/subtyper utförda utanför NIH kommer att accepteras för kvalificering om de utförs med hjälp av Siemens LiPA v2.0-analysen eller en analys med likvärdig prestanda för att identifiera HCV-gentyp 1b (t.ex. Abbott RealTime HCV Genotyp II-analys).

8. Leverbiopsi erhållen inom 36 kalendermånader före baslinjebesöket (dag 0) för att verifiera förekomst eller frånvaro av cirros, förutom enligt vad som anges nedan. Om ingen nyligen genomförd (<36 månader) leverbiopsi är tillgänglig, kan en leverbiopsi utföras före baslinjebesöket.

1. Cirros definieras som något av följande:

   1. Varje biopsi som visar cirros (när som helst, inte begränsad till de 36 kalendermånaderna före baslinjebesöket).
   2. En FibroSUR [varumärke] poäng, på >0,75 och ett aspartat aminotransferas (AST) trombocytkvotsindex (APRI) på >2 under det senaste året.

2. Frånvaro av cirros definieras som något av följande:

   1. En leverbiopsi utförd inom 36 kalendermånader efter screening som visar frånvaro av cirros.

   2. Ett FibroSUR[varumärke]-poäng under det senaste året på <0,48 och ett APRI på <1.

      I avsaknad av en definitiv diagnos av närvaro eller frånvaro av cirros enligt kriterierna ovan, krävs en leverbiopsi. FibroSURE[varumärke]testet kan utföras och resultaten kan användas för att bestämma inklusions- och exkluderingskriterierna. Patienter med Child Pugh B eller C cirrhotics är uteslutna

   9. Förmåga att kommunicera effektivt med studieutredaren och andra nyckelpersoner.

   10. Villighet att följa studierestriktioner och krav.

   11. Opioidberoende individer måste delta i ett övervakat behandlingsprogram.

   12. Försökspersoner måste ha en extern primärvårdsläkare (utanför Clinical Center och NIH) för sin medicinska hantering.

   13. Villighet att ha blod- eller vävnadsprover lagrade för framtida användning för att studera leversjukdom och immunförsvar.

   14. Villighet att genomgå HLA-typning.

   15. I övrigt hälsotillstånd som fastställts av medicinsk historia, fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG) och kliniska laboratoriemätningar utförda vid screening.

Preventivmedel

Effekterna av ASV och DCV på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste män och kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel som beskrivs i inklusions- och uteslutningskriterierna före studiestart och fram till 5 veckor (kvinnor) och 14 veckor (män) efter den sista dosen av studiemedicin. Hormonell preventivmedel anses INTE vara en effektiv form av preventivmedel för kvinnliga försökspersoner i denna studie. Orala preventivmedel är inte lika effektiva hos kvinnor som tar ASV och DCV, så kvinnor kan inte lita på denna form av preventivmedel för att förhindra graviditet. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat innan de får ASV och DCV. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid under studiens gång ska hon omedelbart informera studiepersonalen och sin primärvårdsläkare.

EXKLUSIONS KRITERIER

1. Aktuell eller tidigare historia av något av följande:

   1. Kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning av överensstämmelse med protokollet; försökspersoner som för närvarande utvärderas för en kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) är också uteslutna
   2. Gastrointestinal störning med postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlet
   3. Dålig venös åtkomst stör erforderlig blodinsamling i studien
   4. Klinisk leverdekompensation (d.v.s. ascites, encefalopati eller variceal blödning)
   5. Nedsatt leverfunktion (t.ex. Child-Pugh klass B [måttlig] eller Child-Pugh klass C [svår])
   6. Solid organtransplantation
   7. Signifikant lungsjukdom, signifikant hjärtsjukdom eller porfyri.
   8. Instabil psykiatrisk sjukdom (försökspersoner med psykiatrisk sjukdom som är välkontrollerad med en stabil behandlingsregim eller som för närvarande inte kräver medicinering kan inkluderas)
   9. Varje malignitet eller dess behandling som enligt PI:s åsikt kan orsaka pågående interferens med värdimmuniteten; försökspersoner under utvärdering för malignitet är inte berättigade
   10. Betydande läkemedelsallergi (som anafylaxi eller levertoxicitet)
   11. Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, alfa-1-antitrypsinbrist, kolangit)
2. Positiva nukleotidsekvensanalyser av NS5A-genen för Y93H- eller L31M/V-polymorfismer endast för 2DAA-armen.
3. Positiva testresultat vid screening för hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBsAg) eller HBV RNA (slutförs endast om nödvändigt för att utesluta kronisk HBV)
4. Nuvarande användning av icke-protokollgodkända ARV
5. Ett nytt AIDS-definierande tillstånd som diagnostiserats inom 30 dagar före datum för screeningsamtycke är undertecknad eller aktiv allvarlig infektion (annan än HIV och HCV), som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller antimykotika inom 30 dagar före dag 0

6. Onormala hematologiska och biokemiska parametrar vid screening, såvida inte testet har upprepats och minst ett efterföljande resultat ligger inom det acceptabla intervallet före administrering av studieläkemedlet, inklusive:

   1. Neutrofilantal <750 celler/mm3
   2. Hemoglobinnivå <9 g/dL
   3. Trombocytantal mindre än eller lika med 50 000 celler/mm3
   4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet, beräknad med den epidemiologiska samarbetsformeln för kronisk njursjukdom: <50 ml/min/1,73 m^2
   5. ALAT- eller AST-nivåer större än eller lika med 10 gånger övre normalgräns (ULN)
   6. Serumlipasnivå högre än eller lika med 1,5 gånger ULN vid screening eller under screeningsperioden hos en patient med symtom på pankreatit
   7. Total bilirubinnivå högre än eller lika med 2,0 gånger ULN, förutom hos patienter med Gilberts syndrom
   8. Albuminnivå mindre än eller lika med 3,0 g/dL
7. Donation eller förlust av blod på >400 ml inom 8 veckor före den första dosen av studieläkemedlen
8. Dåligt kontrollerad diabetes som indikeras av en screening av glykosylerat hemoglobin (HbA1c) >10
9. Känd överkänslighet mot ASV, DCV eller formuleringshjälpämnen
10. Gravid eller ammande
11. Screening eller baslinje med kliniskt signifikanta EKG-fynd, eller personlig/första gradens relativ historia av Torsade de pointes

12. Behov av användning av följande mediciner från 21 dagar före start av studieläkemedel till slutet av behandlingen:

    1. Hematologiska stimulerande medel, erytropoesstimulerande medel (ESA), granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF), trombopoietin (TPO) mimetika
    2. Kronisk systemisk antineoplastisk eller immunmodulerande behandling inklusive suprafysiologiska doser av immunsuppressiva medel som kortikosteroider (t.ex. prednisonekvivalenter >10 mg/dag i >2 veckor), azatioprin eller monoklonala antikroppar (t.ex. infliximab)
    3. Undersökningsagenter eller anordningar för någon indikation
13. Tidigare behandling med en HCV-proteashämmare eller någon DAA
14. Läkemedel för sjukdomstillstånd som uteslutits från protokollet (t.ex. aktiv cancer, transplantation) är inte listade under avsnittet Samtidig medicinering och är inte tillåtna från studien
15. Användning av vissa mediciner och växtbaserade/naturliga kosttillskott enligt PI-val, förväntas resultera i ökad eller minskning av exponeringen för studiemediciner eller icke-studiemediciner som anges i avsnitt 5.5 när man får studiemediciner och inom fem halveringstider eller 14 dagar [beroende på vilket som är längre] av den första dosen av studieläkemedel.
16. Riktlinjer för samregistrering: Samregistrering i andra kliniska prövningar är begränsad, förutom registrering i observationsstudier eller de som utvärderar användningen av en licensierad medicin. Studiepersonal bör underrättas om status för medregistrering, eftersom det kan kräva ett förhandsgodkännande av utredaren