Seguridad, tolerabilidad y eficacia de asunaprevir y daclatasvir en sujetos coinfectados con VIH-VHC

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los sujetos que cumplan con los siguientes criterios son elegibles para participar en el estudio:

1. Dieciocho años de edad o más en el momento de la selección
2. Naive al tratamiento para la hepatitis C o tratamiento experimentado en el tratamiento anterior que contiene IFN para la infección crónica por el VHC. Se excluyen los pacientes que han sido reinfectados con el VHC.

3. Las mujeres pueden participar si aceptan usar siempre al menos dos formas de control de la natalidad. Una forma debe ser protección de barrera (es decir, condón o condón femenino) y la otra debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Estado de potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada)

      - Ha tenido una histerectomía o

      - Ha tenido una ooforectomía bilateral o

      - Es posmenopáusica (edad mayor o igual a 50 años y demostración de cese total de la menstruación por más o igual a 1 año) o

      - Ha tenido una ligadura de trompas bilateral o insertos de trompas de Falopio

   2. Las mujeres en estado potencial fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar un método anticonceptivo aceptable, como cualquiera de los siguientes:

      - Abstinencia total de las relaciones sexuales 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento y al menos 5 semanas (mujeres) después de la última dosis de los fármacos del estudio.

      - Pareja vasectomizada en relación confiablemente monógama.

      • Un dispositivo intrauterino (DIU) 2 semanas antes de la administración de los medicamentos del estudio de forma continua hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento y al menos 5 semanas después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
      • Método anticonceptivo doble (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda]; espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida).
      • Los anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos, inyectables o cualquier otra forma de anticonceptivos hormonales NO son una forma aceptable de anticoncepción para las mujeres en este estudio.

4. Los hombres pueden participar si aceptan usar al menos 2 formas de control de la natalidad. Una forma debe ser protección de barrera (es decir, condón o condón femenino) y la otra debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. son estériles o

   2. Aceptar usar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos aprobados 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento y al menos 14 semanas después de la última dosis de los fármacos del estudio:

      • Un condón masculino con espermicida.
      • Una pareja sexual estéril.
      • Una pareja sexual femenina que tiene un DIU.
      • Una pareja sexual femenina que usa un condón femenino con espermicida, sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing [registrado]), diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables.

5. Infección crónica GT1b (brazo 2DAA) o GT 1 crónica (1a o 1b) (brazo 3DAA) documentada por una o más mediciones de ARN del VHC en suero mayores o iguales a 2000 UI/mL durante la selección y al menos uno de los siguientes:

   1. Un resultado positivo de la prueba de anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC o genotipo del VHC mayor o igual a 12 meses antes de la visita inicial (día 0) junto con resultados positivos actuales de la prueba de anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC.

O

b. Resultados positivos de la prueba de ARN del VHC y de la prueba de anticuerpos anti-VHC junto con una biopsia hepática compatible con una infección crónica por el VHC o una biopsia hepática realizada antes del día 0 con evidencia de infección crónica por hepatitis C, como la presencia de fibrosis.

6. Estado del tratamiento del VIH:

1. Infección por VIH documentada (definida por un resultado positivo de Western blot o carga viral de VIH detectable), ARV no tratado durante >8 semanas antes de la dosificación y que tenga:

   1. Un recuento de células T CD4 mayor o igual a 500 células/mm3 dentro de las 8 semanas del Día 0 o
   2. Una carga viral del VIH inferior a 500 copias/mL con un recuento de CD4 estable durante al menos 3 meses

2. Infección por VIH-1 documentada (definida por un resultado positivo de Western blot o carga viral de VIH detectable) en un régimen ARV estable aprobado por protocolo durante más de o igual a 4 semanas antes de la dosificación y se espera que continúe el régimen ARV actual hasta el final de estudio con todos los siguientes

   1. un recuento de células T CD4 > 100 células/mm3
   2. un nivel documentado de ARN del VIH-1 en plasma inferior al nivel de detección medido al menos dos veces en las 4 semanas anteriores a la dosificación. Si el límite inferior de detección del resultado de ARN del VIH-1 local es >50 copias/ml (p. ej., <70 copias/ml, el nivel de ARN del VIH-1 en plasma de detección no puede superar las 50 copias/ml).
   3. Agentes ARV del VIH que incluyen solo:

a. Raltegrativir más uno de los siguientes

b. Tenofovir y emtricitabina o abacavir y lamivudina

7. Documentación de hepatitis C genotipo 1b (brazo 2DAA) o GT 1 (1a o 1b) (brazo 3DAA) infección sola dentro de los 6 meses anteriores al día 0. Los genotipos/subtipos del VHC realizados fuera de los NIH se aceptarán para la elegibilidad si se realizan utilizando el ensayo Siemens LiPA v2.0 o un ensayo con un rendimiento equivalente en la identificación del gen tipo 1b del VHC (p. ej., ensayo Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Biopsia de hígado obtenida dentro de los 36 meses calendario anteriores a la visita inicial (Día 0) para verificar la presencia o ausencia de cirrosis, excepto como se indica a continuación. Si no se dispone de una biopsia de hígado reciente (<36 meses), se puede realizar una biopsia de hígado antes de la visita inicial.

1. La cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   1. Cualquier biopsia que muestre cirrosis (en cualquier momento, no restringida a los 36 meses calendario anteriores a la visita inicial).
   2. Una puntuación de FibroSUR[marca registrada], de >0.75 y un índice de proporción de plaquetas (APRI) de aspartato aminotransferasa (AST) de >2 en el último año.

2. La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   1. Una biopsia de hígado realizada dentro de los 36 meses calendario posteriores a la selección que muestre ausencia de cirrosis.

   2. Una puntuación FibroSUR[marca registrada], en el último año, de <0,48 y un APRI de <1.

      En ausencia de un diagnóstico definitivo de presencia o ausencia de cirrosis según los criterios detallados anteriormente, se requiere una biopsia hepática. Se puede realizar la prueba FibroSURE[marca registrada] y los resultados se pueden usar para determinar los criterios de inclusión y exclusión. Se excluyen los pacientes con cirrosis Child Pugh B o C.

   9. Habilidad para comunicarse efectivamente con el investigador del estudio y otro personal clave.

   10. Voluntad de cumplir con las restricciones y requisitos del estudio.

   11. Las personas dependientes de opioides deben participar en un programa de tratamiento supervisado.

   12. Los sujetos deben contar con un médico de atención primaria externo (fuera del Centro Clínico y los NIH) para su manejo médico.

   13. Voluntad de tener muestras de sangre o tejido almacenadas para uso futuro para estudiar la enfermedad hepática y la función inmunológica.

   14. Voluntad de someterse a la tipificación HLA.

   15. Por lo demás, estado saludable según lo determinado por la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) y las mediciones de laboratorio clínico realizadas en la selección.

Anticoncepción

Se desconocen los efectos de ASV y DCV en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados, tal como se describe en los criterios de inclusión y exclusión, antes de ingresar al estudio y hasta 5 semanas (mujeres) y 14 semanas (hombres) después de la última dosis del medicamento del estudio. La anticoncepción hormonal NO se considera una forma eficaz de control de la natalidad para las mujeres de este estudio. Los anticonceptivos orales no son tan efectivos en las mujeres que toman ASV y DCV, por lo que las mujeres no pueden confiar en esta forma de control de la natalidad para prevenir el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de recibir ASV y DCV. Si una mujer queda embarazada o sospecha que puede estarlo durante el curso del estudio, debe informar inmediatamente al personal del estudio y a su médico de atención primaria.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Antecedentes actuales o anteriores de cualquiera de los siguientes:

   1. Enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento del sujeto, evaluación del cumplimiento del protocolo; los sujetos actualmente bajo evaluación por una enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) también están excluidos
   2. Trastorno gastrointestinal con afección posoperatoria que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio
   3. Acceso venoso deficiente que interfiere con la recolección de sangre requerida para el estudio
   4. Descompensación hepática clínica (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia por várices)
   5. Insuficiencia hepática (por ejemplo, Child-Pugh clase B [moderada] o Child-Pugh clase C [grave])
   6. Trasplante de órganos sólidos
   7. Enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardiaca significativa o porfiria.
   8. Enfermedad psiquiátrica inestable (se pueden incluir sujetos con enfermedad psiquiátrica que está bien controlada con un régimen de tratamiento estable o que actualmente no requieren medicación)
   9. Cualquier malignidad o su tratamiento que, en opinión del PI, pueda causar una interferencia continua con la inmunidad del huésped; los sujetos bajo evaluación de malignidad no son elegibles
   10. Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia o hepatotoxicidad)
   11. Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colangitis)
2. Análisis de secuencia de nucleótidos positivos del gen NS5A para polimorfismos Y93H o L31M/V solo para el brazo 2DAA.
3. Resultados positivos de la prueba en la detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o ARN del VHB (completado solo si es necesario para descartar el VHB crónico)
4. Uso actual de ARV no aprobados en protocolo
5. Una nueva afección definitoria de SIDA diagnosticada dentro de los 30 días anteriores a la fecha en que se firmó el consentimiento de detección o una infección grave activa (que no sea VIH y VHC), que requiera antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de los 30 días anteriores al Día 0

6. Parámetros hematológicos y bioquímicos anormales en la selección, a menos que se haya repetido la prueba y al menos un resultado posterior esté dentro del rango aceptable antes de la administración del fármaco del estudio, que incluye:

   1. Recuento de neutrófilos <750 células/mm3
   2. Nivel de hemoglobina <9 g/dL
   3. Recuento de plaquetas menor o igual a 50.000 células/mm3
   4. Tasa de filtración glomerular estimada, calculada mediante la fórmula de colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica: <50 ml/min/1,73 m ^ 2
   5. Nivel de ALT o AST mayor o igual a 10 veces el límite superior normal (LSN)
   6. Nivel de lipasa sérica mayor o igual a 1,5 veces el ULN en la selección o durante el período de selección en un paciente con síntomas de pancreatitis
   7. Nivel de bilirrubina total mayor o igual a 2,0 veces el ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert
   8. Nivel de albúmina menor o igual a 3,0 g/dL
7. Donación o pérdida de sangre de >400 ml en las 8 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio
8. Diabetes mal controlada según lo indicado por un examen de detección de hemoglobina glicosilada (HbA1c)> 10
9. Hipersensibilidad conocida a ASV, DCV o a los excipientes de la formulación
10. embarazada o amamantando
11. Detección o línea de base con hallazgos de ECG clínicamente significativos, o antecedentes personales/familiares de primer grado de Torsade de pointes

12. Necesidad del uso de los siguientes medicamentos desde 21 días antes del inicio de los medicamentos del estudio hasta el final del tratamiento:

    1. Agentes estimulantes hematológicos, agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), miméticos de trombopoyetina (TPO)
    2. Tratamiento antineoplásico o inmunomodulador sistémico crónico que incluye dosis suprafisiológicas de inmunosupresores como corticosteroides (p. ej., equivalente de prednisona >10 mg/día durante >2 semanas), azatioprina o anticuerpos monoclonales (p. ej., infliximab)
    3. Agentes o dispositivos en investigación para cualquier indicación
13. Tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa del VHC o cualquier AAD
14. Los medicamentos para enfermedades excluidas del protocolo (p. ej., cáncer activo, trasplante) no se enumeran en la sección Medicamentos concomitantes y no se permiten en el estudio.
15. El uso de ciertos medicamentos y suplementos a base de hierbas/naturales según el criterio del PI, que se espera que resulte en aumentos o disminuciones en la exposición a los medicamentos del estudio o que no pertenecen al estudio, como se indica en la Sección 5.5, mientras recibe los medicamentos del estudio y dentro de cinco vidas medias o 14 días [lo que sea más tiempo] de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
16. Pautas de inscripción conjunta: la inscripción conjunta en otros ensayos clínicos está restringida, excepto la inscripción en estudios observacionales o aquellos que evalúan el uso de un medicamento autorizado. El personal del estudio debe ser notificado del estado de inscripción conjunta, ya que puede requerir la aprobación previa del investigador.