Innocuité, tolérabilité et efficacité de l'asunaprévir et du daclatasvir chez les sujets coinfectés par le VIH et le VHC

• CRITÈRE D'INTÉGRATION

Les sujets qui répondent aux critères suivants sont éligibles pour participer à l'étude :

1. Avoir dix-huit ans ou plus au moment du dépistage
2. Naïf de traitement pour l'hépatite C ou de traitement expérimenté lors d'un traitement antérieur contenant de l'IFN pour une infection chronique par le VHC. Les patients qui ont été réinfectés par le VHC sont exclus.

3. Les femmes sont autorisées à participer si elles acceptent de toujours utiliser au moins deux formes de contraception. Une forme doit être une barrière de protection (c'est-à-dire un préservatif ou un préservatif féminin) et l'autre doit répondre à l'un des critères ci-dessous :

   1. Statut potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de tomber enceinte)

      - A subi une hystérectomie ou

      - A subi une ovariectomie bilatérale ou

      - Est post-ménopausique (âge supérieur ou égal à 50 ans et manifestation d'un arrêt total des règles depuis supérieur ou égal à 1 an) ou

      - A eu une ligature bilatérale des trompes ou des insertions de trompes de Fallope

   2. Les femmes en état de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et accepter d'utiliser une forme acceptable de contraception, telle que l'une des suivantes :

      - Abstinence complète de rapports sexuels 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin des procédures de suivi et au moins 5 semaines (femmes) après la dernière dose des médicaments à l'étude.

      - Partenaire vasectomisé dans une relation monogame fiable.

      • Un dispositif intra-utérin (DIU) 2 semaines avant l'administration des médicaments à l'étude en continu jusqu'à la fin des procédures de suivi et au moins 5 semaines après la dernière dose des médicaments à l'étude.
      • Double méthode contraceptive (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale] ; mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide).
      • Les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables ou toute autre forme de contraceptifs hormonaux ne sont PAS une forme de contraception acceptable pour les femmes participant à cette étude.

4. Les hommes sont autorisés à participer s'ils acceptent d'utiliser au moins 2 formes de contraception. Une forme doit être une barrière de protection (c'est-à-dire un préservatif ou un préservatif féminin) et l'autre doit répondre à l'un des critères ci-dessous :

   1. Sont stériles ou

   2. Accepter d'utiliser au moins l'une des méthodes de contraception approuvées suivantes 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à la fin des procédures de suivi et au moins 14 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude :

      • Un préservatif masculin avec spermicide.
      • Un partenaire sexuel stérile.
      • Une partenaire sexuelle féminine qui a un DIU.
      • Une partenaire sexuelle féminine utilisant un préservatif féminin avec spermicide, un système intravaginal (par exemple, NuvaRing [enregistré]), un diaphragme avec spermicide, une cape cervicale avec spermicide ou des contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables.

5. Infection chronique à GT1b (bras 2DAA) ou chronique à GT 1 (1a ou 1b) (bras 3DAA) documentée par une ou plusieurs mesures d'ARN du VHC sérique supérieures ou égales à 2 000 UI/mL lors du dépistage et au moins l'un des éléments suivants :

   1. Un résultat positif au test d'anticorps anti-VHC, d'ARN du VHC ou de génotype du VHC supérieur ou égal à 12 mois avant la visite de référence (jour 0) avec des résultats de test d'ARN du VHC ou d'anticorps anti-VHC positifs actuels.

Ou

b. Résultats positifs d'un test d'ARN du VHC et d'un test d'anticorps anti-VHC avec une biopsie hépatique compatible avec une infection chronique par le VHC ou une biopsie hépatique effectuée avant le jour 0 avec des signes d'infection chronique par l'hépatite C, telle que la présence de fibrose.

6. Statut du traitement du VIH :

1. Infection par le VIH documentée (définie par un résultat positif de Western blot ou une charge virale VIH détectable), ARV non traité pendant > 8 semaines précédant l'administration et ayant soit :

   1. Un nombre de lymphocytes T CD4 supérieur ou égal à 500 cellules/mm3 dans les 8 semaines suivant le jour 0 ou
   2. Une charge virale VIH inférieure à 500 copies/mL avec un taux de CD4 stable depuis au moins 3 mois

2. Infection par le VIH-1 documentée (définie par un résultat positif de transfert Western ou une charge virale détectable du VIH) sur un régime ARV stable approuvé par le protocole pendant une période supérieure ou égale à 4 semaines avant l'administration et devrait poursuivre le régime ARV actuel jusqu'à la fin d'étude avec tous les éléments suivants

   1. un nombre de lymphocytes T CD4 > 100 cellules/mm3
   2. un niveau documenté d'ARN du VIH-1 plasmatique inférieur au niveau de détection mesuré au moins deux fois au cours des 4 semaines précédant l'administration. Si la limite inférieure de détection du résultat local d'ARN du VIH-1 est > 50 copies/mL (par exemple, < 70 copies/mL, le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 de dépistage ne peut pas dépasser 50 copies/mL).
   3. Agents anti-VIH comprenant uniquement :

un. Raltégrativir plus l'un des suivants

b. Ténofovir et emtricitabine ou abacavir et lamivudine

7. Documentation de l'hépatite C génotype 1b (bras 2DAA) ou GT 1 (1a ou 1b) (bras 3DAA) seule infection dans les 6 mois précédant le jour 0. Le génotype/sous-types du VHC effectué en dehors des NIH sera accepté pour l'éligibilité s'il est effectué en utilisant le test Siemens LiPA v2.0 ou un test avec des performances équivalentes dans l'identification du gène du VHC de type 1b (par exemple, le test Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Biopsie hépatique obtenue dans les 36 mois civils précédant la visite de référence (jour 0) pour vérifier la présence ou l'absence de cirrhose, sauf indication contraire ci-dessous. Si aucune biopsie hépatique récente (<36 mois) n'est disponible, une biopsie hépatique peut être effectuée avant la visite de référence.

1. La cirrhose est définie comme l'un des éléments suivants :

   1. Toute biopsie montrant une cirrhose (à tout moment, sans se limiter aux 36 mois civils précédant la visite de référence).
   2. Un score FibroSUR [marque déposée] > 0,75 et un indice du rapport plaquettaire (APRI) de l'aspartate aminotransférase (AST) > 2 au cours de la dernière année.

2. L'absence de cirrhose est définie comme l'un des éléments suivants :

   1. Une biopsie du foie réalisée dans les 36 mois civils suivant le dépistage montrant l'absence de cirrhose.

   2. Un score FibroSUR [marque déposée], au cours de la dernière année, de <0,48 et un APRI de <1.

      En l'absence d'un diagnostic définitif de présence ou d'absence de cirrhose selon les critères détaillés ci-dessus, une biopsie hépatique est nécessaire. Le test FibroSURE[marque déposée] peut être effectué et les résultats peuvent être utilisés pour déterminer les critères d'inclusion et d'exclusion. Les patients cirrhotiques Child Pugh B ou C sont exclus

   9. Capacité à communiquer efficacement avec l'investigateur de l'étude et d'autres membres clés du personnel.

   10. Volonté de se conformer aux restrictions et aux exigences de l'étude.

   11. Les personnes dépendantes aux opioïdes doivent participer à un programme de traitement supervisé.

   12. Les sujets doivent avoir un médecin de soins primaires externe (en dehors du centre clinique et du NIH) pour leur prise en charge médicale.

   13. Volonté de conserver des échantillons de sang ou de tissus pour une utilisation future afin d'étudier les maladies du foie et la fonction immunitaire.

   14. Volonté de se soumettre au typage HLA.

   15. Par ailleurs, état de santé déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'électrocardiogramme (ECG) et les mesures de laboratoire clinique effectuées lors du dépistage.

La contraception

Les effets de l'ASV et du DCV sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate comme indiqué dans les critères d'inclusion et d'exclusion avant l'entrée dans l'étude et jusqu'à 5 semaines (femmes) et 14 semaines (hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude. La contraception hormonale n'est PAS considérée comme une forme efficace de contraception pour les sujets féminins de cette étude. Les contraceptifs oraux ne sont pas aussi efficaces chez les femmes prenant l'ASV et le DCV, de sorte que les femmes ne peuvent pas compter sur cette forme de contraception pour prévenir une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif avant de recevoir l'ASV et le DCV. Si une femme tombe enceinte ou suspecte d'être enceinte au cours de l'étude, elle doit en informer immédiatement le personnel de l'étude et son médecin traitant.

CRITÈRE D'EXCLUSION

1. Antécédents actuels ou antérieurs de l'un des éléments suivants :

   1. Maladie cliniquement significative (autre que le VHC) ou tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement du sujet, évaluation du respect du protocole ; les sujets actuellement en cours d'évaluation pour une maladie cliniquement significative (autre que le VHC) sont également exclus
   2. Trouble gastro-intestinal avec affection postopératoire pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
   3. Mauvais accès veineux interférant avec la collecte de sang requise pour l'étude
   4. Décompensation hépatique clinique (c'est-à-dire ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse)
   5. Insuffisance hépatique (par exemple, classe Child-Pugh B [modérée] ou classe Child-Pugh C [sévère])
   6. Transplantation d'organe solide
   7. Maladie pulmonaire importante, maladie cardiaque importante ou porphyrie.
   8. Maladie psychiatrique instable (les sujets atteints d'une maladie psychiatrique bien contrôlée par un régime de traitement stable ou ne nécessitant pas actuellement de médicaments peuvent être inclus)
   9. Toute tumeur maligne ou son traitement qui, de l'avis du PI, peut causer une interférence continue avec l'immunité de l'hôte ; les sujets sous évaluation pour malignité ne sont pas éligibles
   10. Allergie médicamenteuse importante (comme l'anaphylaxie ou l'hépatotoxicité)
   11. Maladie hépatique chronique d'étiologie non liée au VHC (p. ex., hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en alfa-1 antitrypsine, cholangite)
2. Analyses positives de la séquence nucléotidique du gène NS5A pour les polymorphismes Y93H ou L31M/V pour le bras 2DAA uniquement.
3. Résultats de test positifs lors du dépistage de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV) (HBsAg) ou de l'ARN du VHB (complété uniquement si nécessaire pour exclure le VHB chronique)
4. Utilisation actuelle d'ARV non approuvés par le protocole
5. Une nouvelle affection définissant le SIDA diagnostiquée dans les 30 jours précédant la date à laquelle le consentement au dépistage est signé ou une infection grave active (autre que le VIH et le VHC), nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans les 30 jours précédant le jour 0

6. Paramètres hématologiques et biochimiques anormaux lors du dépistage, sauf si le test a été répété et qu'au moins un résultat ultérieur se situe dans la plage acceptable avant l'administration du médicament à l'étude, y compris :

   1. Nombre de neutrophiles <750 cellules/mm3
   2. Taux d'hémoglobine <9 g/dL
   3. Numération plaquettaire inférieure ou égale à 50 000 cellules/mm3
   4. Débit de filtration glomérulaire estimé, calculé par la formule de collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques : < 50 mL/min/1,73 m^2
   5. Niveau d'ALT ou d'AST supérieur ou égal à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   6. Taux de lipase sérique supérieur ou égal à 1,5 fois la LSN lors du dépistage ou pendant la période de dépistage chez un patient présentant des symptômes de pancréatite
   7. Taux de bilirubine totale supérieur ou égal à 2,0 fois la LSN, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert
   8. Taux d'albumine inférieur ou égal à 3,0 g/dL
7. Don ou perte de sang > 400 ml dans les 8 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude
8. Diabète mal contrôlé comme indiqué par un dépistage de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c)> 10
9. Hypersensibilité connue à l'ASV, au DCV ou aux excipients de formulation
10. Enceinte ou allaitante
11. Dépistage ou ligne de base avec résultats ECG cliniquement significatifs, ou antécédents personnels/relatifs au premier degré de Torsade de pointes

12. Nécessité d'utiliser les médicaments suivants à partir de 21 jours avant le début des médicaments à l'étude jusqu'à la fin du traitement :

    1. Agents stimulants hématologiques, agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF), mimétiques de la thrombopoïétine (TPO)
    2. Traitement chronique systémique antinéoplasique ou immunomodulateur comprenant des doses supraphysiologiques d'immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes (par exemple, équivalent prednisone > 10 mg/jour pendant > 2 semaines), l'azathioprine ou des anticorps monoclonaux (par exemple, l'infliximab)
    3. Agents ou dispositifs expérimentaux pour toute indication
13. Traitement antérieur avec un inhibiteur de la protéase du VHC ou tout AAD
14. Les médicaments pour les maladies exclues du protocole (par exemple, - cancer actif, transplantation) ne sont pas répertoriés dans la section Médicaments concomitants et sont rejetés de l'étude
15. L'utilisation de certains médicaments et de suppléments à base de plantes/naturels à la discrétion de l'IP, devrait entraîner des augmentations ou des diminutions de l'exposition aux médicaments à l'étude ou non à l'étude, comme indiqué dans la section 5.5, tout en recevant les médicaments à l'étude et dans les cinq demi-vies ou 14 jours [selon la période plus] de la première dose de médicaments à l'étude.
16. Directives de co-inscription : la co-inscription à d'autres essais cliniques est limitée, à l'exception de l'inscription à des études d'observation ou à celles évaluant l'utilisation d'un médicament homologué. Le personnel de l'étude doit être informé du statut de co-inscription, car cela peut nécessiter l'approbation préalable de l'investigateur