Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Asunaprevir e Daclatasvir in soggetti con coinfezione da HIV-HCV

• CRITERIO DI INCLUSIONE

Possono partecipare allo studio i soggetti che soddisfano i seguenti criteri:

1. Diciotto anni o più allo screening
2. Naive al trattamento per l'epatite C o trattamento sperimentato in precedente trattamento contenente IFN per infezione cronica da HCV. Sono esclusi i pazienti che sono stati reinfettati da HCV.

3. Le donne possono partecipare se accettano di utilizzare sempre almeno due forme di controllo delle nascite. Una forma deve essere una protezione barriera (ad esempio preservativo o preservativo femminile) e l'altra deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Stato potenziale non fertile (cioè, fisiologicamente incapace di rimanere incinta)

      - Ha subito un'isterectomia o

      - Ha avuto una ovariectomia bilaterale o

      - È in post-menopausa (età maggiore o uguale a 50 anni e dimostrazione di una cessazione totale delle mestruazioni per maggiore o uguale a 1 anno) o

      - Ha avuto una legatura tubarica bilaterale o inserti di tube di Falloppio

   2. Le donne in stato di potenziale fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite, come una delle seguenti:

      - Completa astinenza dai rapporti sessuali 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio fino al completamento delle procedure di follow-up e almeno 5 settimane (donne) dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

      - Partner vasectomizzato in una relazione monogama affidabile.

      • Un dispositivo intrauterino (IUD) 2 settimane prima della somministrazione continua dei farmaci in studio fino al completamento delle procedure di follow-up e almeno 5 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
      • Doppio metodo contraccettivo (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte]; schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida).
      • Orali, impiantabili, transdermici o iniettabili o qualsiasi altra forma di contraccettivi ormonali NON sono una forma accettabile di contraccezione per le donne in questo studio.

4. Gli uomini possono partecipare se accettano di utilizzare almeno 2 forme di controllo delle nascite. Una forma deve essere una protezione barriera (ad esempio preservativo o preservativo femminile) e l'altra deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Sono sterili o

   2. Accetta di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi approvati 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio fino al completamento delle procedure di follow-up e almeno 14 settimane dopo l'ultima dose dei farmaci in studio:

      • Un preservativo maschile con spermicida.
      • Un partner sessuale sterile.
      • Una partner sessuale femminile che ha uno IUD.
      • Una partner sessuale femminile che utilizza un preservativo femminile con spermicida, sistema intravaginale (ad es. NuvaRing [registrato]), diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida o contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili.

5. Infezione cronica GT1b (braccio 2DAA) o cronica GT 1 (1a o 1b) (braccio 3DAA) come documentata da una o più misurazioni di HCV RNA sierico maggiore o uguale a 2.000 UI/mL durante lo screening e almeno uno dei seguenti:

   1. Un risultato positivo del test dell'anticorpo anti-HCV, dell'RNA dell'HCV o del genotipo dell'HCV maggiore o uguale a 12 mesi prima della visita al basale (giorno 0) insieme a risultati positivi attuali del test dell'RNA dell'HCV o dell'anticorpo anti-HCV.

O

B. Risultati positivi del test dell'RNA dell'HCV e del test degli anticorpi anti-HCV insieme a una biopsia epatica coerente con infezione cronica da HCV o una biopsia epatica eseguita prima del giorno 0 con evidenza di malattia da infezione da epatite C cronica, come la presenza di fibrosi.

6. Stato del trattamento dell'HIV:

1. Infezione da HIV documentata (definita da risultato Western blot positivo o carica virale HIV rilevabile), ARV non trattato per > 8 settimane prima della somministrazione e con:

   1. Una conta di cellule T CD4 maggiore o uguale a 500 cellule/mm3 entro 8 settimane dal giorno 0 o
   2. Una carica virale dell'HIV inferiore a 500 copie/mL con una conta CD4 stabile per almeno 3 mesi

2. Infezione da HIV-1 documentata (definita da un risultato Western blot positivo o da una carica virale HIV rilevabile) su un regime ARV approvato dal protocollo stabile per un periodo maggiore o uguale a 4 settimane prima della somministrazione e si prevede che continui l'attuale regime ARV fino alla fine di studio con tutti i seguenti

   1. una conta delle cellule T CD4 > 100 cellule/mm3
   2. un livello plasmatico documentato di HIV-1 RNA inferiore al livello di rilevamento misurato almeno due volte nelle 4 settimane precedenti la somministrazione. Se il limite inferiore di rilevamento del risultato dell'HIV-1 RNA locale è >50 copie/mL (ad esempio, <70 copie/mL, il livello plasmatico di HIV-1 RNA dello screening non può superare le 50 copie/mL).
   3. Agenti HIV ARV inclusi solo:

UN. Raltegrativir più uno dei seguenti

B. Tenofovir ed emtricitabina o abacavir e lamivudina

7. Documentazione dell'infezione da solo genotipo 1b dell'epatite C (braccio 2DAA) o GT 1 (1a o 1b) (braccio 3DAA) entro 6 mesi prima del giorno 0. Il genotipo/sottotipi di HCV eseguito al di fuori dell'NIH sarà accettato per l'idoneità se eseguito utilizzando il test Siemens LiPA v2.0 o un test con prestazioni equivalenti nell'identificazione del gene di tipo 1b dell'HCV (ad esempio, il test Abbott RealTime HCV Genotype II).

8. Biopsia epatica ottenuta entro 36 mesi di calendario prima della visita di riferimento (giorno 0) per verificare la presenza o l'assenza di cirrosi, ad eccezione di quanto indicato di seguito. Se non è disponibile una biopsia epatica recente (<36 mesi), può essere eseguita una biopsia epatica prima della visita basale.

1. La cirrosi è definita come uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Qualsiasi biopsia che mostri cirrosi (in qualsiasi momento, non limitato ai 36 mesi di calendario prima della visita di base).
   2. Un punteggio FibroSUR [trademark], di> 0,75 e un indice del rapporto piastrinico (APRI) di aspartato aminotransferasi (AST) di> 2 nell'ultimo anno.

2. L'assenza di cirrosi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1. Una biopsia epatica eseguita entro 36 mesi di calendario dallo screening che mostri l'assenza di cirrosi.

   2. Un punteggio FibroSUR[trademark], nell'ultimo anno, di <0,48 e un APRI di <1.

      In assenza di una diagnosi definitiva di presenza o assenza di cirrosi secondo i criteri descritti sopra, è necessaria una biopsia epatica. Il test FibroSURE[trademark] può essere eseguito ei risultati possono essere utilizzati per determinare i criteri di inclusione ed esclusione. Sono esclusi i pazienti con cirrotici Child Pugh B o C

   9. Capacità di comunicare in modo efficace con il ricercatore dello studio e altro personale chiave.

   10. Disponibilità a rispettare le restrizioni e i requisiti dello studio.

   11. Gli individui dipendenti da oppiacei devono partecipare a un programma di trattamento supervisionato.

   12. I soggetti devono avere un medico di base esterno (al di fuori del Centro clinico e dell'NIH) per la loro gestione medica.

   13. Disponibilità a conservare campioni di sangue o tessuto per un uso futuro per studiare le malattie del fegato e la funzione immunitaria.

   14. Disponibilità a sottoporsi a tipizzazione HLA.

   15. Stato di salute altrimenti determinato da anamnesi, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG) e misurazioni cliniche di laboratorio eseguite durante lo screening.

Contraccezione

Gli effetti di ASV e DCV sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione come indicato nei criteri di inclusione ed esclusione prima dell'ingresso nello studio e fino a 5 settimane (donne) e 14 settimane (uomini) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La contraccezione ormonale NON è considerata una forma efficace di controllo delle nascite per i soggetti di sesso femminile in questo studio. I contraccettivi orali non sono altrettanto efficaci nelle donne che assumono ASV e DCV, quindi le donne non possono fare affidamento su questa forma di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima di ricevere ASV e DCV. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante lo studio, deve informare immediatamente il personale dello studio e il suo medico di base.

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Storia attuale o precedente di uno dei seguenti:

   1. Malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV) o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, valutazione della conformità al protocollo; sono esclusi anche i soggetti attualmente in valutazione per una malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV).
   2. Disturbo gastrointestinale con condizione post-operatoria che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
   3. Scarso accesso venoso che interferisce con la raccolta del sangue richiesta per lo studio
   4. Scompenso epatico clinico (cioè ascite, encefalopatia o emorragia da varici)
   5. Compromissione epatica (ad esempio, classe Child-Pugh B [moderata] o classe Child-Pugh C [grave])
   6. Trapianto di organi solidi
   7. Malattia polmonare significativa, malattia cardiaca significativa o porfiria.
   8. Malattia psichiatrica instabile (possono essere inclusi soggetti con malattia psichiatrica ben controllata con un regime di trattamento stabile o che attualmente non richiedono farmaci)
   9. Qualsiasi tumore maligno o relativo trattamento che, a giudizio del PI, possa causare un'interferenza continua con l'immunità dell'ospite; i soggetti in valutazione per malignità non sono eleggibili
   10. Significativa allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità)
   11. Malattia epatica cronica di eziologia diversa da HCV (per es., emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, colangite)
2. Analisi della sequenza nucleotidica positiva del gene NS5A per i polimorfismi Y93H o L31M/V solo per il braccio 2DAA.
3. Risultati positivi del test allo screening per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg) o l'RNA dell'HBV (completato solo se necessario per escludere l'HBV cronico)
4. Uso attuale di ARV non approvati dal protocollo
5. Una nuova condizione che definisce l'AIDS diagnosticata entro 30 giorni prima della firma del consenso allo screening o un'infezione grave attiva (diversa da HIV e HCV), che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici per via parenterale entro 30 giorni prima del Giorno 0

6. Parametri ematologici e biochimici anormali allo screening, a meno che il test non sia stato ripetuto e almeno un risultato successivo rientri nell'intervallo accettabile prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, tra cui:

   1. Conta dei neutrofili <750 cellule/mm3
   2. Livello di emoglobina <9 g/dL
   3. Conta piastrinica inferiore o uguale a 50.000 cellule/mm3
   4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata mediante la formula di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica: <50 mL/min/1,73 m^2
   5. Livello di ALT o AST maggiore o uguale a 10 volte il limite superiore della norma (ULN)
   6. Livello di lipasi sierica maggiore o uguale a 1,5 volte l'ULN allo screening o durante il periodo di screening in un paziente con sintomi di pancreatite
   7. Livello di bilirubina totale maggiore o uguale a 2,0 volte ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert
   8. Livello di albumina inferiore o uguale a 3,0 g/dL
7. Donazione o perdita di sangue >400 ml entro 8 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio
8. Diabete scarsamente controllato come indicato da uno screening dell'emoglobina glicosilata (HbA1c) >10
9. Ipersensibilità nota all'ASV, al DCV o agli eccipienti della formulazione
10. Incinta o allattamento
11. Screening o linea di base con risultati ECG clinicamente significativi o anamnesi relativa personale/di primo grado di torsione di punta

12. Necessità dell'uso dei seguenti farmaci da 21 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio fino alla fine del trattamento:

    1. Agenti stimolanti ematologici, agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA), fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF), mimetici della trombopoeitina (TPO)
    2. Trattamento antineoplastico o immunomodulante sistemico cronico comprese dosi sovrafisiologiche di immunosoppressori come corticosteroidi (ad es. equivalente di prednisone >10 mg/die per >2 settimane), azatioprina o anticorpi monoclonali (ad es. infliximab)
    3. Agenti o dispositivi investigativi per qualsiasi indicazione
13. Precedente trattamento con un inibitore della proteasi dell'HCV o qualsiasi DAA
14. I farmaci per condizioni patologiche escluse dal protocollo (ad es. cancro attivo, trapianto) non sono elencati nella sezione Farmaci concomitanti e non sono ammessi dallo studio
15. Uso di determinati farmaci e integratori a base di erbe/naturali a discrezione del PI, che si prevede comportino aumenti o diminuzioni dell'esposizione ai farmaci in studio o non in studio, come elencato nella Sezione 5.5 durante la somministrazione dei farmaci in studio ed entro cinque emivite o 14 giorni [a seconda di quale sia più a lungo] della prima dose dei farmaci in studio.
16. Linee guida per il co-arruolamento: il co-arruolamento in altri studi clinici è limitato, a parte l'arruolamento in studi osservazionali o quelli che valutano l'uso di un farmaco autorizzato. Il personale dello studio deve essere informato dello stato di co-iscrizione, in quanto potrebbe richiedere l'approvazione preventiva dello sperimentatore